PRINCIPIILE ŞI LINIILE DIRECTOARE din 25 iulie 2006

de buna practica de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica

EMITENT

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII PUBLICE

Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 671 din 4 august 2006

Capitolul I

Introducere

Articolul 1

Prezentul document transpune Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE privind Principiile şi liniile directoare de buna practica de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica*1).

------------

*1) JO L 262, 14.10.2003, p. 22

Capitolul II

Domeniu de aplicare

Articolul 2

Prezentul document stabileşte principiile şi liniile directoare de buna practica de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman, a căror fabricaţie necesita autorizaţia la care se face referire în art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii şi de buna practica de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman pentru investigatie clinica, a căror fabricaţie necesita autorizaţia la care se face referire în art. 48 alin. (1) din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

Capitolul III

Definiţii

Articolul 3

În înţelesul prezentului document, termenii şi notiunile folosite au următoarele semnificatii:

1. medicament - orice produs definit în art. 695 pct. 1 din Legea nr. 95/2006;

2. medicament pentru investigatie clinica - orice produs definit în art. 21 lit. d) din Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006;

3. fabricant - orice persoană angajata în activităţi pentru care este necesară autorizaţia de fabricaţie la care se face referire în art. 748 alin. (1) şi (3) din Legea nr. 95/2006 sau pentru care este necesară autorizaţia de fabricaţie la care face referire art. 48 alin. (1) din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006;

4. persoana calificată - persoana la care se face referire în art. 757 din Legea nr. 95/2006 sau în art. 49 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006;

5. asigurarea calităţii farmaceutice - suma totală a acţiunilor realizate în scopul asigurării faptului ca medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica, au calitatea impusa de scopul utilizării lor;

6. buna practica de fabricaţie - acea parte din asigurarea calităţii care garantează ca produsele sunt, în mod consecvent, realizate şi controlate în acord cu standardele de calitate corespunzătoare pentru scopul utilizării lor;

7. procedeul orb - ascunderea, în mod deliberat, a identităţii unui medicament pentru investigatie clinica, în acord cu instrucţiunile sponsorului;

8. decodificarea - dezvaluirea identităţii ascunse a unui produs.

Capitolul IV

Inspecţii

Articolul 4

Prin inspecţiile repetate la care se face referire în art. 823 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 şi prin intermediul inspecţiilor la care se face referire în art. 55 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, Agenţia Naţionala a Medicamentului se asigura ca fabricantii respecta principiile şi liniile directoare de buna practica de fabricaţie stabilite în prezentul document. Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie, de asemenea, sa ţină seama de procedurile privind inspecţiile şi schimbul de informaţii, publicate de Comisia Europeană şi transpuse în România prin hotărâri ale Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Articolul 5

Pentru interpretarea acestor principii şi linii directoare de buna practica de fabricaţie, fabricantii şi Agenţia Naţionala a Medicamentului aplica prevederile ghidurilor detaliate la care se face referire în art. 756 din Legea nr. 95/2006, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii publice, precum şi prevederile Ghidului de buna practica de fabricaţie pentru medicamente şi medicamentele pentru investigatie clinica, aprobat prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Capitolul V

Respectarea bunei practici de fabricaţie

Articolul 6

Fabricantul trebuie să se asigure ca operaţiile de fabricaţie sunt realizate în acord cu buna practica de fabricaţie şi cu autorizaţia de fabricaţie. Aceasta prevedere se aplică şi medicamentelor destinate exclusiv exportului.

Articolul 7

(1) Pentru medicamentele importate din tari terţe, inclusiv cele pentru investigatie clinica, importatorul trebuie să se asigure ca au fost fabricate în acord cu standarde care sunt cel puţin echivalente cu standardele de buna practica de fabricaţie stabilite în România şi în Comunitatea Europeană. ... (2) Suplimentar, un importator de medicamente trebuie să se asigure ca aceste produse au fost realizate de fabricanti autorizaţi pentru aceasta activitate; un importator de medicamente pentru investigatie clinica trebuie să se asigure ca aceste produse au fost realizate de un fabricant declarat la Agenţia Naţionala a Medicamentului şi acceptat de aceasta pentru scopul menţionat. ...

Capitolul VI

Respectarea autorizaţiei de punere pe piaţa

Articolul 8

(1) Fabricantul trebuie să se asigure ca toate operaţiile de fabricaţie efectuate pentru un medicament autorizat de punere pe piaţa sunt realizate în acord cu informaţiile furnizate în dosarul de autorizare de punere pe piaţa care a fost acceptat de Agenţia Naţionala a Medicamentului. ... (2) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, fabricantul trebuie să se asigure ca toate operaţiile de fabricaţie sunt realizate în acord cu informaţiile furnizate de sponsor conform art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, care au fost acceptate de Agenţia Naţionala a Medicamentului. ...

Articolul 9

(1) Fabricantul trebuie să-şi revizuiasca în mod regulat procesele de fabricaţie, din perspectiva progreselor ştiinţifice şi tehnice şi a dezvoltării medicamentului pentru investigatie clinica. ... (2) Atunci când apare o variatie la dosarul pentru autorizarea de punere pe piaţa sau un amendament la cererea la care se face referire în art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, cererea de modificare va fi înaintată Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ...

Capitolul VII

Sistemul de asigurare a calităţii

Articolul 10

Fabricantul trebuie să stabilească şi sa implementeze un sistem eficient de asigurare a calităţii în domeniul farmaceutic, care să implice participarea activa a conducerii şi a personalului din diferitele departamente.

Capitolul VIII

Personal

Articolul 11

La fiecare loc de fabricaţie, fabricantul trebuie să aibă la dispoziţia sa personal competent şi calificat corespunzător, în număr suficient pentru a îndeplini obiectivul de asigurare a calităţii în domeniul farmaceutic.

Articolul 12

(1) Sarcinile personalului de conducere şi de supraveghere, inclusiv ale persoanei/persoanelor calificate, responsabili pentru implementarea şi aplicarea bunei practici de fabricaţie, trebuie să fie definite în fişele postului. ... (2) Relaţiile ierarhice ale acestor persoane trebuie să fie definite într-o organigrama. ... (3) Organigramele şi fişele postului trebuie să fie aprobate în acord cu procedurile interne ale fabricantului. ...

Articolul 13

Personalului menţionat în art. 12 alin. (1) trebuie să i se acorde autoritate suficienta pentru a-şi îndeplini sarcinile în mod corect.

Articolul 14

Personalul trebuie să beneficieze de instruire iniţială şi continua, a carei eficienta trebuie să fie verificata şi care să includă teoria şi aplicatiile conceptului de asigurare a calităţii şi de buna practica de fabricaţie şi, când este cazul, cerinţe speciale pentru fabricatia medicamentelor pentru investigatie clinica.

Articolul 15

Trebuie stabilite şi respectate programe de igiena adaptate activităţilor ce urmează să se desfăşoare; aceste programe trebuie să includă, în special, proceduri referitoare la sănătatea, practicile de igiena şi echiparea personalului.

Capitolul IX

Localuri şi echipamente

Articolul 16

Localurile şi echipamentele de fabricaţie trebuie să fie pozitionate, proiectate, construite, adaptate şi întreţinute într-un mod adecvat operaţiilor cărora le sunt destinate.

Articolul 17

Pozitionarea, proiectarea şi funcţionarea localurilor şi echipamentelor de fabricaţie trebuie să se facă astfel încât sa reducă la minimum riscul erorilor şi să permită curatarea şi întreţinerea eficienta în scopul evitării contaminarii, contaminarii incrucisate şi, în general, a oricărui efect advers asupra calităţii medicamentului.

Articolul 18

Localurile şi echipamentele destinate operaţiilor de fabricaţie care sunt inadecvate pentru calitatea produselor trebuie să facă obiectul unor calificări şi validari corespunzătoare.

Capitolul X

Documentaţie

Articolul 19

(1) Fabricantul trebuie să stabilească şi sa menţină un sistem de documentaţie bazat pe specificaţii, formule de fabricaţie şi instrucţiuni de procesare şi ambalare, proceduri şi înregistrări care să acopere diversele operaţii de fabricaţie care sunt realizate; documentele trebuie să fie clare, lipsite de erori şi păstrate la zi. ... (2) Procedurile prestabilite pentru operaţiile şi condiţiile de fabricaţie generale trebuie să fie disponibile, împreună cu documentele specifice de fabricaţie ale fiecărei serii; acest set de documente trebuie să facă posibila urmărirea istoricului fabricaţiei fiecărei serii şi a modificărilor introduse în timpul dezvoltării unui medicament pentru investigatie clinica. ...

Articolul 20

Documentaţia seriei unui medicament trebuie să fie păstrată cel puţin un an după data de expirare a seriei respective sau cel puţin 5 ani de la certificarea la care se face referire în art. 760 alin. (3) din Legea nr. 95/2006, alegandu-se cea mai lungă perioada.

Articolul 21

Documentaţia seriei unui medicament pentru investigatie clinica trebuie să fie păstrată cel puţin 5 ani după încheierea sau oprirea oficială a ultimului studiu clinic în care a fost utilizata seria respectiva; sponsorul sau deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa, dacă este diferit, este responsabil de asigurarea faptului ca înregistrările sunt păstrate conform cerinţelor pentru autorizarea de punere pe piaţa, în acord cu Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006 pentru aprobarea Normelor şi protocoalelor analitice, farmaco-toxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, dacă este necesar pentru o autorizaţie de punere pe piaţa ulterioară.

Articolul 22

(1) În cazul în care în locul documentelor scrise se utilizează sisteme electronice, fotografice sau alte sisteme de procesare a datelor, fabricantul trebuie mai întâi sa valideze aceste sisteme, demonstrand ca datele vor fi păstrate în mod corespunzător pe tot parcursul perioadei de păstrare anticipate; datele păstrate de aceste sisteme trebuie puse cu usurinta la dispoziţia Agenţiei Naţionale a Medicamentului, în forma lizibila, şi furnizate acesteia la cerere. ... (2) Datele păstrate pe suport electronic trebuie să fie protejate împotriva pierderii sau distrugerii, prin metode precum duplicarea sau "back-up" şi transfer în alt sistem de arhivare; trebuie să existe înregistrări ale tuturor intrărilor şi modificărilor operate în sistemul computerizat ("audit trails"). ...

Capitolul XI

Fabricatia

Articolul 23

(1) Diversele operaţii de fabricaţie trebuie realizate în acord cu instrucţiunile şi procedurile prestabilite şi cu buna practica de fabricaţie. ... (2) Pentru controalele în proces trebuie să fie disponibile resurse adecvate şi suficiente. ... (3) Toate deviatiile de proces şi neconformităţile produsului trebuie să fie documentate şi investigate minutios. ...

Articolul 24

(1) Trebuie luate măsuri tehnice sau organizatorice adecvate pentru a se evita contaminarea incrucisata şi amestecarile. ... (2) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, o atenţie deosebită trebuie să se acorde manipulării produselor în timpul şi după orice operaţiune de codificare. ...

Articolul 25

(1) Pentru medicamente, orice fabricaţie noua sau modificare importanţa a procesului de fabricaţie trebuie să fie validată. ... (2) Etapele critice ale procesului de fabricaţie trebuie să fie revalidate în mod regulat. ...

Articolul 26

(1) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, procesul de fabricaţie trebuie să fie validat în întregime, în măsura în care este necesar, avându-se în vedere etapa din dezvoltarea produsului. ... (2) Trebuie validate cel puţin etapele critice ale procesului de fabricaţie, cum este sterilizarea. ... (3) Toate etapele proiectării şi dezvoltării procesului de fabricaţie trebuie să fie documentate complet. ...

Capitolul XII

Controlul calităţii

Articolul 27

(1) Fabricantul trebuie să stabilească şi sa menţină un sistem de control al calităţii, condus de o persoană care are calificarile necesare şi care este independenta faţă de producţie. ... (2) Aceasta persoana trebuie să aibă la dispoziţie ori să aibă acces la unul sau mai multe laboratoare de control cu personal suficient şi dotate corespunzător, pentru a efectua examinarile şi testarile necesare pentru materii prime, materiale de ambalare şi testarile necesare pentru produse intermediare şi finite. ...

Articolul 28

(1) În cazul medicamentelor, inclusiv al celor importate din tari terţe, se pot folosi laboratoare pe bază de contract, dacă acestea sunt autorizate/recunoscute în acord cu prevederile prezentului document şi cu cele ale art. 725 lit. b) din Legea nr. 95/2006. ... (2) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, sponsorul trebuie să se asigure ca laboratorul contractat respecta conţinutul cererii la care se face referire în art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, care a fost acceptată de Agenţia Naţionala a Medicamentului; când produsele sunt importate din tari terţe, controlul analitic nu este obligatoriu. ...

Articolul 29

În timpul controlului final al produsului finit, înainte de eliberarea lui pentru distribuţie, sistemul de control al calităţii trebuie să ia în considerare, în plus faţă de rezultatele analitice, informaţii esenţiale, cum ar fi: condiţiile de producţie, rezultatele controalelor interfazice, examinarea documentelor de fabricaţie şi conformitatea produsului cu specificaţiile sale, inclusiv cu ale ambalajului final.

Articolul 30

Trebuie păstrate probe din fiecare serie de produs finit timp de cel puţin un an după data de expirare.

Articolul 31

În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, trebuie păstrate probe suficiente din fiecare serie de produs vrac şi din materialele de ambalare cheie utilizate pentru fiecare serie de produs finit, timp de cel puţin 2 ani de la încheierea sau oprirea oficială a ultimului studiu clinic în care a fost utilizata seria, alegandu-se perioada cea mai lungă.

Articolul 32

(1) Probe din materiile prime utilizate (altele decât solventii, gazele şi apa) trebuie păstrate timp de cel puţin 2 ani după eliberarea produsului. ... (2) Aceasta perioada poate fi redusă dacă, asa cum se menţionează în specificaţiile relevante, stabilitatea materialului este mai redusă. ... (3) Toate aceste probe trebuie să fie menţinute la dispoziţia Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ...

Articolul 33

În acord cu Agenţia Naţionala a Medicamentului, pot fi definite alte condiţii de prelevare şi păstrare a materiilor prime şi anumitor produse fabricate individual sau în cantităţi mici ori în cazul în care stocarea lor poate ridica probleme speciale.

Capitolul XIII

Activităţi contractate în exterior

Articolul 34

Orice operaţie de fabricaţie sau legată de fabricaţie, care se desfăşoară sub contract, trebuie să facă obiectul unui contract scris între furnizorul şi beneficiarul de contract.

Articolul 35

Contractul trebuie să definească clar responsabilităţile fiecărei părţi şi în special respectarea bunei practici de fabricaţie de către beneficiarul de contract, precum şi modalitatea în care persoana calificată responsabilă pentru eliberarea fiecărei serii îşi asuma întreaga responsabilitate.

Articolul 36

Beneficiarul de contract nu subcontracteaza nicio activitate încredinţată lui de către furnizorul de contract fără autorizaţia scrisă a acestuia.

Articolul 37

Beneficiarul de contract trebuie să respecte principiile şi liniile directoare de buna practica de fabricaţie şi trebuie să se supună inspecţiilor efectuate de Agenţia Naţionala a Medicamentului, asa cum este prevăzut în art. 823 din Legea nr. 95/2006 şi în art. 55, 56 şi 57 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006.

Capitolul XIV

Reclamaţii, retragerea produsului şi decodificarea de urgenta

Articolul 38

(1) În cazul medicamentelor, fabricantul trebuie să implementeze un sistem pentru înregistrarea şi examinarea reclamatiilor şi un sistem eficient pentru retragerea prompta şi în orice moment a medicamentelor din reţeaua de distribuţie. ... (2) Orice reclamaţie referitoare la o neconformitate trebuie înregistrată şi investigata de către fabricant. ... (3) Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să fie informată de către fabricant despre orice neconformitate care ar putea conduce la o retragere totală sau limitată a stocului indicând, pe cat posibil, ţările de destinaţie. ... (4) Orice retragere trebuie facuta în acord cu cerinţele art. 840 din Legea nr. 95/2006. ...

Articolul 39

(1) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, fabricantul trebuie, în colaborare cu sponsorul, sa implementeze un sistem pentru înregistrarea şi examinarea reclamatiilor şi un sistem eficient pentru retragerea prompta şi în orice moment a medicamentelor pentru investigatie clinica, care au intrat deja într-un program de studiu. ... (2) Fabricantul trebuie să înregistreze şi sa investigheze orice reclamaţie referitoare la o neconformitate şi trebuie să informeze Agenţia Naţionala a Medicamentului despre orice neconformitate care ar putea conduce la o retragere totală sau limitată a stocului. ... (3) În cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, toate unităţile implicate în efectuarea studiilor clinice trebuie să fie identificate indicandu-se, pe cat posibil, ţările de destinaţie. ... (4) În cazul unui medicament pentru investigatie clinica pentru care s-a emis o autorizaţie de punere pe piaţa, fabricantul acestuia trebuie, în colaborare cu sponsorul, sa informeze deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa despre orice neconformitate care ar putea avea legătură cu medicamentul autorizat. ...

Articolul 40

(1) Sponsorul trebuie să implementeze o procedură pentru decodificarea de urgenta a produselor oarbe (codificate), care este necesară pentru retragerea prompta menţionată în art. 39 alin. (1). ... (2) Sponsorul trebuie să se asigure ca procedura dezvaluie identitatea produsului orb (codificat) numai când este necesar. ...

Capitolul XV

Autoinspectie

Articolul 41

Fabricantul trebuie să efectueze autoinspectii repetate, ca parte a sistemului de asigurare a calităţii, pentru a monitoriza implementarea şi respectarea bunei practici de fabricaţie şi pentru a propune măsurile corective necesare; trebuie păstrate înregistrări ale acestor autoinspectii şi ale oricăror acţiuni corective ulterioare.

Capitolul XVI

Etichetare

Articolul 42

În cazul unui medicament pentru investigatie clinica, etichetarea trebuie să se facă astfel încât să asigure protecţia subiectului şi trasabilitatea, să permită identificarea produsului şi a studiului şi sa faciliteze utilizarea adecvată a medicamentului pentru investigatie clinica.

-------------