ORDIN nr. 263 din 25...

ORDIN nr. 263 din 25 martie 2003

pentru aprobarea Reglementărilor privind autorizarea...

EMITENT

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII ŞI FAMILIEI

Având în vedere prevederile art....

vazand Referatul de aprobare al...

în temeiul Hotărârii Guvernului nr....

ministrul sănătăţii şi familiei emite...

Articolul 1

Se aprobă Reglementările privind autorizarea...

Articolul 2

Se aprobă Reglementările privind publicitatea...

Articolul 3

Se aprobă Reglementările privind etichetarea...

Articolul 4

Reglementările menţionate la art. 1,...

Articolul 5

Pe data publicării prezentului ordin...

Articolul 6

Direcţiile din Ministerul Sănătăţii şi...

Articolul 7

Prezentul ordin se va publică...

Ministrul sănătăţii şi familiei,

Daniela Bartos

Bucureşti, 25 martie 2003.

Nr. 263.

Anexa 1

REGLEMENTARE

privind autorizarea de punere pe...

Capitolul I

Articolul 1

Prezentele reglementări sunt elaborate în...

Articolul 2

Produsele medicamentoase de uz uman...

Articolul 3

Autorizaţia de punere pe piaţa...

Articolul 4

Agenţia Naţionala a Medicamentului autorizeaza...

Articolul 5

Solicitantul unei autorizaţii de punere...

Articolul 6

Agenţia Naţionala a Medicamentului decide...

Articolul 7

În funcţie de necesitaţi, Agenţia...

Capitolul II

Articolul 8

Articolul 9

În funcţie de tipul de...

- testelor fizico-chimice, biologice sau...

- testelor toxicologice şi farmacologice;

- studiilor clinice.

Aceste informaţii trebuie să fie...

În plus faţă de cerinţele...

- o descriere generală a...

- caracteristicile calitative şi cantitative...

2. Cereri de autorizare de...

(i) fie ca produsul medicamentos...

(îi) fie ca constituentul sau...

(iii) fie ca produsul medicamentos...

Cu toate acestea, în cazul...

Secţiunea C se va aplica...

Articolul 10

- în cazul analistului, dacă...

- în cazul farmacologului sau...

Articolul 11

Articolul 12

Pentru fiecare forma farmaceutica şi...

Articolul 13

Documentaţia trebuie prezentată într-un singur...

Articolul 14

Documentaţia trebuie prezentată strict în...

Articolul 15

Documentaţia pentru produsele medicamentoase din...

Articolul 16

Articolul 17

Prevederile art. 16 nu se...

Capitolul III

Articolul 18

Solicitanţii depun la Compartimentul primire...

Articolul 19

Compartimentul primire documente-probe verifica existenta...

Articolul 20

Dacă documentaţia şi materialele prezentate...

Articolul 21

După achitarea taxei şi tarifului...

Articolul 22

Articolul 23

Dacă propunatorul nu răspunde tuturor...

Articolul 24

Procesul de evaluare a documentaţiei...

Articolul 25

În cazul raportului final cu...

Articolul 26

În situaţia în care procedura...

Articolul 27

După emiterea rapoartelor de evaluare...

Articolul 28

După formularea opiniei favorabile a...

Articolul 29

Perioada de timp prevăzută pentru...

Articolul 30

În situaţia în care au...

Articolul 31

Articolul 32

Autorizaţia de punere pe piaţa...

Articolul 33

Produsele medicamentoase care au autorizaţie...

- numărul autorizaţiei de punere...

- anul autorizării;

- numărul corespunzător tipurilor de...

Articolul 34

Articolul 35

Autorizaţia de punere pe piaţa...

Articolul 36

Acordarea autorizaţiei de punere pe...

Articolul 37

Capitolul IV

procedura centralizata sau descentralizata

Articolul 38

Produsele medicamentoase autorizate în Uniunea...

Capitolul V

Articolul 39

Producătorii români pot realiza produse...

Articolul 40

Articolul 41

În cazul produselor româneşti realizate...

Articolul 42

Agenţia Naţionala a Medicamentului va...

Capitolul VI

Articolul 43

Agenţia Naţionala a Medicamentului poate...

Articolul 44

În cazul unei opinii nefavorabile...

Articolul 45

În termen de 30 zile...

Articolul 46

În termen de 90 de...

Capitolul VII

Articolul 47

Autorizaţia de punere pe piaţa...

Articolul 48

Articolul 49

Etapele procedurii de reautorizare sunt...

Articolul 50

Dacă pentru un produs medicamentos...

Capitolul VIII

Articolul 51

În cazurile în care este...

Articolul 52

Agenţia Naţionala a Medicamentului poate...

Articolul 53

Suspendarea încetează când producătorul va...

Articolul 54

Retragerea autorizaţiei de punere pe...

Articolul 55

După comunicarea deciziei Ministerului Sănătăţii...

Capitolul IX

Articolul 56

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă: numai o singura denumire...

Pentru fiecare tip de ambalaj...

2.3.1 Mărimea ambalajului:

2.3.2 Termenul de valabilitate propus:

2.3.3 Termenul de valabilitate propus...

2.3.4 Termenul de valabilitate propus...

2.3.5 Condiţii de păstrare:

2.3.6 Condiţii propuse după prima...

┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐

│ │[ ] Persoana │Autorizata...

│4.2.├────────────────┤Medicamentului intimpul procedurii de autorizare/...

│ │[ ] Compania │reautorizare...

└────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘

│ │[ ] Persoana │Autorizata...

│4.3.├────────────────┤autorizare/reautorizare │

│ │[ ] Compania │...

┌────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ │[ ] Persoana │Autorizata...

│4.4.├─────────────┤pe piaţa şi Agenţia Naţionala...

│ │[ ] Compania │este...

└────┴─────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Se va anexa o copie...

Farmacopeea Europeană a eliberat un...

Dacă da, se precizează:

Exista un Drug Master File...

Dacă da, se precizează:

Se va prezenta o copie...

Se va anexa o copie...

În cazul în care nu...

Se va preciza la ce...

Se va/vor enumera substanţa/substantele activa/active...

Substanţa/substantele activa/active:

┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐

│ │ │ Unitate de...

│ Denumire │ Cantitate │...

│ │ │ │ standard...

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘

Excipient/excipienti*):

│ │ │ Unitate de...

│ Denumire │ Cantitate │...

│ │ │ │ standard...

Notă:

- Substanţa/substantele activa/active:

- Excipient/excipienti:

Dacă da, se precizează:

┌─────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ │ Funcţie*) │ │

│ ├────┬────┬───┼─────────────────────┬────────────┬─────────────┬────────────────────┤

│ │ │ │ │...

│ Nume │ │ │...

│ │ SA │ EX...

│ │ │ │ │...

├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤

└─────────┴────┴────┴───┴─────────────────────┴────────────┴─────────────┴────────────────────┘

┌────────────────┬─────────────┬────────────────────┬─────────────────────────┐

│ Ţara: │ Numărul │...

│ │autorizaţiei:│ │ │

├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤

└────────────────┴─────────────┴────────────────────┴─────────────────────────┘

┌──────────────────────┬───────────────────────────────┬──────────────────────┐

│ Ţara: │ Numărul cererii:...

├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤

└──────────────────────┴───────────────────────────────┴──────────────────────┘

Precizarea tipului de cerere.

[ ] pentru produse medicamentoase...

[ ] pentru produse radiofarmaceutice

[ ] pentru produse biologice

[ ] pentru produse fitoterapeutice

[ ] pentru produse homeopate

[ ] pentru produse obţinute...

TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ...

INTRODUCERE

Datele şi documentele care însoţesc...

În pregătirea dosarului pentru depunerea...

Toate informaţiile care sunt relevante...

Titlurile generale ale prezentei secţiuni...

Partea 1

A. Date administrative

Produsul medicamentos care este subiectul...

Vor fi prezentate numele şi...

Propunatorul va identifica numărul de...

Vor fi anexate la datele...

B. Rezumatul caracteristicilor produsului

Propunatorul va prezenta un rezumat...

În plus, propunatorul va furniza...

C. Rapoartele experţilor

În conformitate cu prevederile Secţiunii...

Rapoartele experţilor vor prezenta evaluarea...

Toate datele importante vor fi...

Fiecare raport al expertului va...

Partea a 2-a

Toate procedurile de testare trebuie...

A. Datele calitative şi cantitative...

Conform Secţiunii A cap. II...

1. Date calitative

1.1. "Datele calitative" ale constituentilor...

- substanţa/substantele activa/active,

- constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de...

- constituentii prevăzuţi a fi...

1.2. În cazul unui kit...

Într-un generator, atât radionuclidul mama...

2. "Terminologia uzuală" care trebuie...

- în cazul substanţelor care...

- în cazul altor substanţe,...

- în cazul colorantilor, desemnarea...

3. Date cantitative

3.1. "Datele cantitative" ale substanţelor...

Unităţile de activitate biologica vor...

Ori de câte ori este...

Aceste informaţii vor fi completate...

- în cazul preparatelor injectabile,...

- în cazul produselor medicamentoase...

- în cazul siropurilor, emulsiilor,...

3.2. Substantele active prezente sub...

3.3. Pentru produse medicamentoase conţinând...

3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative...

3.5. Cerinţa de a exprima...

4. Dezvoltarea farmaceutica

4.1. Trebuie furnizată o explicaţie...

4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea...

B. Descrierea metodei de fabricaţie

5. Descrierea metodei de fabricaţie...

În acest scop, descrierea metodei...

- menţionarea diferitelor etape de...

- în cazul fabricaţiei continue,...

- formula de fabricaţie utilizata,...

- declararea etapelor de fabricaţie...

- studii experimentale de validare...

- în cazul produselor medicamentoase...

6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea...

Pentru radionuclizi vor fi discutate...

C. Controlul materiilor prime

7. În cadrul acestei secţiuni...

În cazul:

- unei substanţe active nedescrise...

- unei substanţe active descrise...

Producătorul de materie prima va...

Datele şi documentele care însoţesc...

7.1. Materii prime cu monografii...

Monografiile din Farmacopeea Europeană vor...

În cazul altor substanţe decât...

Constituentii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei...

Totuşi, în cazul în care...

Colorantii trebuie, în toate cazurile,...

În cererea de autorizare de...

În cazul în care specificăţia...

Agenţia Naţionala a Medicamentului va...

În cazul în care o...

7.2. Materiile prime care nu...

Constituentii care nu se găsesc...

7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot...

Următoarele informaţii privind substanţa activa,...

- forma cristalina;

- mărimea particulelor, dacă este...

- starea de solvatare;

- coeficientul de partitie ulei/apa;...

Primele trei aspecte nu sunt...

8. Prevederile prezentului punct se...

În cadrul prezentului punct, prin...

Descrierea materiilor prime va include...

8.1. Când sunt folosite bănci...

8.2. Samanta, băncile de celule,...

Dacă prezenta agenţilor adventitiali potenţial...

8.3. Ori de câte ori...

Pentru vaccinurile virale şi bacteriene,...

8.4. Pentru alergeni, specificăţiile şi...

8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate...

Vor fi folosite pool-uri de...

9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile...

D. Măsuri specifice cu privire...

10. Propunatorul trebuie să demonstreze...

E. Teste de control efectuate...

11. datele şi documentele care...

Aceste teste sunt esenţiale pentru...

Acelaşi lucru este valabil şi...

12. Pentru produse medicamentoase biologice,...

Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate,...

13. Pentru produsele alergenice modificate...

F. Teste de control asupra...

14. Pentru controlului produsului finit,...

Cererea pentru autorizarea de punere...

Datele şi documentele care însoţesc...

Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice,...

Dacă sunt folosite proceduri de...

14.1. Caracteristici generale ale produsului...

Anumite teste ale caracteristicilor generale...

Condiţiile de testare, atunci când...

În plus, formele farmaceutice solide...

14.2. Identificarea şi dozarea substanţelor...

Identificarea şi dozarea substanţelor active...

În afară de cazul când...

Pe baza testelor de stabilitate,...

În anumite cazuri excepţionale de...

O dozare cantitativă în vivo...

În cazul în care detaliile...

14.3. Identificarea şi dozarea constituentilor...

Atât cat va fi necesar,...

Procedura de testare propusă pentru...

Un test pentru limita superioară...

14.4. Teste de siguranţă

Pentru generatoare, sunt necesare detaliile...

Pentru kit-uri, specificăţiile produsului finit...

G. Teste de stabilitate

15. Specificaţiile şi documentele care...

Va fi furnizată o descriere...

În cazul în care un...

Concluziile vor conţine rezultatele analizelor,...

Va fi indicat nivelul maxim...

Un studiu al interactiunii dintre...

16. În cazul produselor medicamentoase...

17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informaţiile...

Partea a 3-a

I. Introducere

1. Specificaţiile şi documentele care...

Efectuarea testelor de siguranţă trebuie...

Testele toxicologice şi farmacologice trebuie...

În plus, este necesar să...

2. În cazul în care...

Dacă, totuşi, absorbtia sistemica este...

În toate cazurile, testele de...

3. Pentru produsele medicamentoase biologice,...

La stabilirea programului de testare,...

- toate testele care necesita...

- examinarea funcţiei reproductive, a...

4. Pentru produsele radiofarmaceutice, se...

5. În cazul unui excipient...

6. În cazul în care...

II. EFECTUAREA TESTELOR

A. Toxicitatea

1. Toxicitatea după doza unica

Un test acut este un...

Testul de toxicitate acuta trebuie...

Acest studiu va acoperi semnele...

Animalele care mor în timpul...

Testele de toxicitate după doza...

Aceste studii pot da anumite...

În cazul unor substanţe active...

2. Toxicitatea după doze repetate...

Testele de toxicitate după doze...

În general, este de preferat...

În ceea ce priveşte produsele...

Dacă totuşi, având în vedere...

Trebuie de asemenea motivat dozajul...

Testele de toxicitate după doze...

Doza maxima va fi aleasă...

Dozele mai mici vor permite...

Ori de câte ori va...

Evaluarea efectelor toxice se va...

În cazul unor combinatii noi...

B. Examinarea funcţiei de reproducere

Dacă rezultatele altor teste dau...

C. Toxicitate embrio-fetala şi perinatala

Aceasta investigare include o demonstrare...

Deşi până în prezent aceste...

Omiterea acestor teste, fie din...

Studiile de toxicitate embrio-fetala vor...

Detaliile testului (număr de animale,...

D. Potenţial mutagenic

Scopul studiului potenţialului mutagenic este...

Numărul şi tipul rezultatelor şi...

E. Potenţial carcinogenic

Testele în vederea determinării efectelor...

Astfel de teste pot fi...

La determinarea detaliilor testelor va...

F. Farmacodinamia

Acest titlu acoperă variatiile cauzate...

Studiul va urma doua abordari...

Mai întâi, vor fi descrise...

În continuare, investigatorul va furniza...

Tehnicile experimentale, în afară cazului...

Orice modificare cantitativă a raspunsurilor...

Teste pe combinatii de substanţe...

În primul caz, studiul farmacodinamic...

În al doilea caz, acolo...

Dacă o combinaţie include o...

G. Farmacocinetica

Farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei...

Studiul acestor diferite faze poate...

Informaţiile cu privire la distribuţie...

Este necesară investigarea farmacocinetica a...

În cazul unor combinatii noi...

H. Toleranta locală

Scopul studiilor de toleranta locală...

I. Utilizare medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii...

Partea a 4-a

Specificaţiile şi documentele care însoţesc...

Un studiu clinic reprezintă orice...

Evaluarea cererii de autorizare de...

A. Cerinţe generale

Datele clinice care trebuie furnizate...

Studiile clinice trebuie să fie...

B. Desfăşurarea testelor

1. Reguli de buna practica...

1.1. Toate fazele investigatiei clinice,...

1.2. Toate studiile clinice vor...

Protocolul studiului clinic (inclusiv conceptia...

1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite,...

1.4. În cazul produselor radiofarmaceutice,...

2. Arhivarea

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe...

- protocolul conţinând scopul, obiectivele,...

- proceduri standard de operare;

- toate opiniile scrise asupra...

- brosura investigatorului;

- formularele de raport de...

- raportul final;

- certificatul sau certificatele de...

Orice schimbare de proprietate a...

Toate informaţiile şi documentele vor...

C. Prezentarea rezultatelor

1. Datele fiecărui studiu clinic...

- protocolul incluzând scopul, obiectivele...

- certificatul sau certificatele de...

- lista investigatorilor, cu numele,...

- raportul final semnat de...

2. Datele studiilor clinice la...

3. Observaţiile clinice vor fi...

- nu a primit nici...

- a primit placebo;

- a primit un alt...

4. Investigatorul va exprima, în...

5. În plus, investigatorul va...

6. Datele referitoare la o...

7. Omisiunea parţială sau totală...

Dacă produsul medicamentos este conceput...

D. Farmacologia clinica

1. Farmacodinamie

Acţiunea farmacologica corelata cu eficacitatea...

- relaţia doza-răspuns şi durata...

- justificarea dozajului şi condiţiilor...

- modul de acţiune, dacă...

Va fi, de asemenea, descrisă...

Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiintelor...

2. Farmacocinetica

Vor fi descrise următoarele caracteristici...

- absorbtia (viteza şi mărimea);

- distribuţia;

- metabolismul;

- excretia.

Vor fi descrise aspectele semnificative...

3. Interactiuni

Dacă este normal ca produsul...

Dacă exista interactiuni farmacodinamice/farmacocinetice între...

E. Biodisponibilitatea/bioechivalenta

Evaluarea biodisponibilitatii trebuie să fie...

În plus, va fi efectuată...

F. Eficacitatea şi siguranţa clinica

1. În general, studiile clinice...

În măsura în care este...

2. Protocolul studiului trebuie să...

3. Declaraţii clinice cu privire...

4. Valoarea datelor privind eficacitatea...

5. Pentru vaccinuri şi seruri,...

Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile...

Pentru vaccinuri şi alergeni, studiile...

6. Pertinenta diferitelor studii în...

7. Toate reactiile adverse, inclusiv...

- în termenii experienţei reactiilor...

- în funcţie de natura,...

8. Luând în considerare reactiile...

- boala care este tratata;

- alte abordari terapeutice;

- caracteristici particulare în subgrupuri...

- datele preclinice de toxicologie...

9. Vor fi făcute recomandări...

G. Documentaţie pentru cererile de...

În cazul în care, cu...

- cazurile în care este...

- în stadiul actual de...

- ar fi contrar principiilor...

H. Experienta post-marketing

1. Dacă produsul medicamentos este...

În acest context, o reactie...

2. În cazul vaccinurilor deja...

3. Pentru alergeni, va fi...

I. Utilizarea medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii...

MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

Capitolul I

CHIMICE NOI

Partea I

Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative

I.A.1. Denumirea produsului, incluzând şi...

I.A.2. Forma farmaceutica (incluzând calea...

I.A.3. Numele şi adresa:

I.A.4. Conţinutul şi numărul volumelor...

I.A.5. Cererea de autorizare de...

I.A.6. Copie a autorizaţiei de...

I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

I.B.1.1. Denumirea comercială a produsului...

I.B.1.2. Compozitia calitativă şi cantitativă...

I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând şi...

I.B.1.4. Date clinice

I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

I.B.1.4.2. Doze şi mod de...

I.B.1.4.3. Contraindicatii

I.B.1.4.4. Atenţionari şi precautii speciale

I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse...

I.B.1.4.6. Sarcina şi alaptarea

I.B.1.4.7. Efecte asupra capacităţii de...

I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa şi...

I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri...

I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice

I.B.1.5.1. Proprietăţi farmacodinamice

I.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă

I.B.1.6. Proprietăţi farmaceutice

I.B.1.6.1. Lista excipientilor

I.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs...

I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru păstrare

I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului...

I.B.1.7. Deţinătorul autorizaţiei de punere...

I.B.1.8. Numărul din registrul produselor...

I.B.1.9. Data autorizării sau a...

I.B.1.10. Data revizuirii textului

I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta...

I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)...

Nota. Pentru produsele străine, prospectul...

I.C. Rapoartele experţilor

I.C.1. Raportul expertului pentru documentaţia...

A. Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia...

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critica

1. Compozitia produsului

2. Dezvoltarea farmaceutica

3. Stereoizomerism

4. Metoda de preparare

5. Validarea procesului tehnologic

6. Controlul substanţelor active care...

7. Controlul substanţelor active care...

8. Excipienti

9. Materialul de ambalare (ambalajul...

10. Testarea produsilor intermediari

11. Testarea produsului finit

12. Stabilitatea substanţei active

13. Stabilitatea produsului finit

14. Alte informaţii

15. Lista de referinţe

16. Informaţii asupra calificării şi...

E. Formatele tabelare

I.C.2. Raportul expertului privind documentaţia...

A. Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia...

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critica

1. Farmacodinamie

2. Farmacocinetica

3. Toxicitate

4. Concluzii

5. Lista de referinţe

6. Informaţii asupra calificării şi...

E. Formatele tabelare

I.C.3. Raportul expertului privind documentaţia...

A. Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia...

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critica

1. Farmacologie clinica

2. Farmacodinamie

3. Farmacocinetica

4. Studii clinice

5. Experienta post-marketing

6. Alte informaţii

7. Concluzii

8. Lista de referinţe

9. Informaţii asupra calificării şi...

E. Formatele tabelare

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit: date...

II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor...

II.A.3. Formula produsului utilizat în...

II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica

- Explicarea alegerii formulei

- Explicarea alegerii procesului de...

- Comentarii asupra: substanţei active,...

- Eventuala utilizare a supradozarii

- Explicarea alegerii materialelor de...

- Aspecte specifice pentru forme...

- Aspecte specifice pentru alte...

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie incluzând...

II.B.2. Procesul tehnologic

- metoda de fabricaţie

- lista echipamentelor

- controlul interfazic

- scheme de fabricaţie

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când...

Validare prospectiva (minimum 3 serii)

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active (declararea producătorilor)

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

- Discutarea diferenţelor, dacă exista,...

II.C.1.1.1. Substanţa activa descrisă în...

- Existenta certificatului de conformitate...

- Prezentarea parametrilor suplimentari (dacă...

II.C.1.1.2 Substanţa activa nedescrisa în...

- Existenta Dosarului Substanţei Active...

● caracteristici

● teste de identificare

● teste de puritate

● teste fizice

● teste chimice

● alte teste

II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia...

- nomenclatura

- descriere

- fabricaţie

- controlul de calitate în...

- dezvoltarea chimica

- impuritati

- validarea metodelor de analiza

- studii de stabilitate

- buletine de analiza

II.C.2. Excipienti (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- excipienti descrisi în farmacopee...

- excipienti nedescrisi în farmacopee

● caracteristici fizice

● teste de identificare

● teste de puritate cu...

● teste fizice

● teste chimice

● alte teste

II.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru...

Buletine de analiza

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj...

Declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje...

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de...

- tip de material

- elementele containerului (denumire, descriere,...

- schita containerului

- specificăţii de calitate

- proceduri de testare

II.C.3.2. Date ştiinţifice

- certificat de conformitate pentru...

- compozitia materialului (cu eventuali...

Buletine de analiza

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă...

II.E. Controlul produsului finit

II.E.1. Specificaţii şi teste de...

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele...

Parametri de calitate referitori la:

- forma farmaceutica

- compozitia chimica

- substanţa activa (identificare, dozare)

- excipienti

- conservant (identificare, dozare)

- edulcorant (identificare)

- colorant (identificare)

- alţi excipienti (identificare)

- puritate chimica

- produşi înrudiţi

- produşi de degradare

- siguranţa produsului

- sterilitate

- contaminare microbiana

- endotoxine bacteriene

- impuritati pirogene

- toleranta locală

Limite de admisibilitate

- conform prevederilor farmacopeelor

- conform unor prevederi speciale

Metodologie de control

- principiul metodei

- formula de calcul

- echipamentul folosit

- spectru anexat, după caz

- cromatograma de referinţa anexată,...

Validarea analitica

- protocol experimental

- rezultate

- spectre, cromatograme de referinţa

- interpretarea rezultatelor

Buletine de analiza

Analiza seriilor

II.F. Testarea stabilitatii

II.F.1. Testarea stabilitatii substanţei active

- seriile testate

● număr

● tip (industrial, pilot, experimental)

● ambalaj

- metodologia de testare

● în condiţii de stres

● în condiţii accelerate

● în timp real

● testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- procedeele analitice de testare

● tipul de metoda

● validarea

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

● condiţii de depozitare pentru...

● termen de retestare propus

- studii de stabilitate în...

- producătorul substanţei active

- locul de producţie

- varianta/variantele de sinteza

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- caracteristici studiate

- fizice, chimice, microbiologice

- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale...

închidere cu produsul)

- procedeele analitice de testare

- descriere

- validare

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru...

- termen de valabilitate propus

- studii de stabilitate în...

- locul de producţie pentru...

- studii de stabilitate pentru...

- metodologie de testare

- studii de stabilitate după...

- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul...

Următoarele puncte referitoare la substantele...

- forma cristalina

- coeficientul de solubilitate

- mărimea particulelor, când este...

- starea de solvatare

- coeficientul de repartiţie apa/ulei

Pot fi cerute valorile de...

Primele patru puncte nu se...

II.H. Alte informaţii

Interactiuni

- pentru substanţa activa

- interactiuni cu alte produse...

II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea...

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica

III.A. Toxicitatea

III.A.1. Toxicitatea după doza unica

Se referă la totalitatea studiilor...

Studiile de toxicitate după doza...

Un nivel maxim de informaţii...

● Date despre produsul testat

- substanţa activa

- produs finit

- excipienti: un excipient nou,...

- asocieri de substanţe active:...

- produşi de degradare

● Animalele de experienta

- cel puţin două specii...

- ambele sexe, în număr...

- trebuie consemnate: vârsta, sexul,...

● Administrarea

- cel puţin două cai...

- în cazul în care,...

- calea şi tehnica administrării

- vehiculul sau adjuvantul

- metoda de preparare a...

- concentraţia soluţiei utilizate

- volumul administrat

- pH-ul şi osmolaritatea formulării...

- viteza injectarii (ml/min), pH-ul...

- eventual ora administrării

- alese astfel încât tabloul...

- la rozatoare, trebuie obţinută...

● Observarea animalelor

- cel puţin 14 zile,...

- trebuie consemnate: toate semnele...

● Autopsia

- examen macroscopic: toate animalele...

- examen histopatologic: ficatul, rinichiul...

● Prezentarea datelor

- prezentarea în detaliu a...

- descrierea efectelor toxice (incluzând...

- concluziile rezultate din evaluarea...

- justificarea abaterilor de la...

III.A.2. Toxicitatea după doze repetate

Se referă la totalitatea studiilor...

Se recomanda efectuarea a doua...

● Substanţa testata şi administrarea...

- profilul impuritatilor (dacă exista...

- caracteristicile fizice (exemplu: mărimea...

- numărul lotului/loturilor testat/testate

- stabilitatea substanţei în hrana...

- un excipient nou, utilizat...

- trebuie corelata cu durata...

┌───────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┐

│ Durata preconizata pentru │Durata...

│ administrarea clinica │ toxicitate...

├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤

│una sau mai multe doze...

│doze repetate până la 7...

│doze repetate până la 30...

│doze repetate > 30 de...

└───────────────────────────────────────┴────────────────────────────────────┘

- dacă durata expunerii umane...

- când sunt necesare studii...

- calea preconizata pentru administrarea...

- cantitatea de substanţa absorbită...

- administrarea în hrana sau...

- pot include şi evaluarea...

- 7 zile pe săptămâna;...

- când viteza de eliminare...

Tratamentul trebuie să includă obligatoriu...

- doza mare: selectata astfel...

În cazul unui studiu cu...

- doza mica: selectata astfel...

- o doza intermediara (de...

- lot/loturi martor adecvat/adecvate; după...

- dacă produsul testat este...

● Animalele de experienta

- speciile trebuie alese pe...

- efectul farmacodinamic al substanţei...

- alegerea speciilor trebuie justificată

- număr egal de masculi...

Mărimea loturilor tratate trebuie aleasă...

- să asigure evidentierea efectelor...

- să permită sacrificari intermediare,...

- să permită păstrarea în...

- cel puţin 2 specii,...

● Condiţiile de gazduire

- măsurile luate pentru asigurarea...

● Observaţii

- parametrii de control morfologici,...

- monitorizarea generală (loturi tratate...

- frecventa monitorizarii: corelata cu...

- observaţiile finale trebuie să...

- examen anatomopatologic macroscopic: toate...

- examenul histopatologic:

Tesuturile şi organele care trebuie...

- rozatoare:

- doza mare şi lotul...

- dozele mica şi intermediara:...

- nerozatoare: toate tesuturilor şi...

Dacă nu se practica examen...

● Imuno-interferentele

- trebuie acordată o atenţie...

- examinarea macro- şi microscopica...

- dacă sunt evidentiate unele...

● Concluziile studiului

III.B. Toxicitatea asupra procesului de...

Se referă la totalitatea studiilor...

A. anterior imperecherii - conceptie...

B. conceptie - implantare (funcţia...

C. implantare - închiderea palatului...

D. închiderea palatului dur -...

E. naştere - intarcare (funcţia...

F. intarcare - maturitate sexuală...

Studiile trebuie să acopere toate...

Animalele utilizate trebuie să fie...

Studiile trebuie efectuate pe mamifere....

Alegerea modelelor de studiu trebuie...

III.B.1. Recomandări generale

- doza mare: aleasă pe...

- când aceste date sunt...

- calea/căile de administrare preconizata/preconizate...

- se accepta o singura...

- o dată pe zi

- în cazuri particulare, administrarea...

- lot martor tratat cu...

- lot martor netratat -...

III.B.2. Fertilitatea şi dezvoltarea embrionara...

- femele: efectele asupra ciclului...

- masculi: detectarea unor efecte...

- maturarea gametilor

- comportamentul la imperechere

- fertilitatea

- etapele precoce (anterior implantarii)...

- implantarea

- cel puţin o specie,...

- numărul de animale pe...

- raportul de imperechere femele:...

- dacă aceste studii nu...

● femele: cu 2 săptămâni...

● masculi: cu 4 săptămâni...

- dacă aceste studii au...

● femele:

- ziua 13-15 de gestatie:...

- ziua 20-21 de gestatie:...

● masculi:

- în oricare moment după...

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi...

- greutatea corporală, de 2...

- consumul de hrana, cel...

- frotiu vaginal, zilnic, cel...

- alte observaţii considerate relevante

La sfârşitul studiului:

- examen anatomopatologic macroscopic al...

- examen histopatologic al organelor...

- examen histopatologic al testiculelor,...

- număr de spermatozoizi şi...

- număr de implantari; număr...

- număr de feti vii...

II.B.3. Dezvoltarea pre- şi postnatala...

- exacerbarea toxicitatii comparativ cu...

- moartea produsului de conceptie...

- influentarea creşterii şi dezvoltării

- deficitele functionale ale nou-nascutilor...

- cel puţin o specie,...

- numărul de animale pe...

- femele gestante: din momentul...

- femelele nasc pe cale...

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi...

- greutatea corporală, cel puţin...

- consumul de hrana, cel...

- durata gestatiei

- parturitia

- alte observaţii considerate relevante

La terminarea studiului (mame şi,...

- examen anatomopatologic macroscopic al...

- examen histopatologic al organelor...

- număr de implantari

- malformatii

- număr nou-născuţi vii

- număr nou-născuţi morţi

- greutatea la naştere

- supravietuirea, creşterea şi greutatea...

- dezvoltarea fizica (F*1):

- pre-intarcare: greutatea corporală, creşterea...

- post-intarcare: deschiderea vaginului, formarea...

- funcţiile şi reflexele condiţionate

- comportamentul

III.B.4. Dezvoltarea embriofetala - Evaluarea...

- exacerbarea toxicitatii comparativ cu...

- moartea embriofetala

- alterarea creşterii

- modificări structurale

● doua specii:

- una rozatoare, preferabil sobolanul

- una nerozatoare, preferabil iepurele

● utilizarea unei singure specii...

- numărul de animale pe...

- din momentul implantarii (ziua...

- femelele trebuie sacrificate şi...

- toţi fetii trebuie examinati...

- la sobolan, 50% din...

- la iepure, 100% din...

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi...

- greutatea corporală, cel puţin...

- consumul de hrana, cel...

- alte observaţii considerate relevante

La terminarea studiului:

- examen anatomopatologic macroscopic al...

- examen histopatologic al organelor...

- număr de rezorbtii

- număr de feti vii/morţi

- greutatea fetala individuală

- malformatii fetale

- evaluarea macroscopica a placentei

III.B.5. Variante de studiu

● Modelul cu un studiu...

Combinarea perioadelor de tratament pentru...

Se impune un studiu privind...

● Modelul cu doua studii...

Acesta cuprinde doua segmente: (1)...

Alternativ, femelele tratate în cadrul...

Este necesar un studiu de...

Analiza statistica

Cea mai importanţa parte a...

Prezentarea datelor

- prezentarea în forma tabelara...

- clasificarea malformatiilor pe tipuri...

III.C. Potenţialul genotoxic

Se referă la totalitatea testelor...

Evaluarea cuprinzatoare a potenţialului genotoxic...

Pentru a detecta cu acuratete...

III.C.1. Consideratii generale privind bateria...

Acest test poate detecta modificări...

- Sisteme care detecteaza defecte...

- Sisteme care detecteaza mutaţiile...

Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile...

- permit detectarea unor agenţi...

- furnizează informaţii despre unii...

- utilizează celule hematopoietice de...

III.C.2. Bateria standard de teste...

1. Test în vitro pentru...

2. Test în vitro pentru...

3. Test în vivo pentru...

Efectuarea cu acuratete ştiinţifică a...

● rezultat negativ: argumente suficiente...

● rezultat pozitiv: în funcţie...

Bateria standard este obligatorie. Teste...

III.C.3. Modificări acceptate ale bateriei...

Circumstanţe în care testele pe...

- compuşi cu toxicitate excesiva...

- compuşi suspectati sau cunoscuţi...

În aceste cazuri, trebuie efectuate...

Aceşti compuşi sunt, de obicei,...

Compuşi pentru care testele în...

● Dovezi pentru răspunsul tumoral

Teste de genotoxicitate suplimentare pentru...

- modificarea condiţiilor de activare...

- măsurarea defectelor genetice în...

● Clase de compuşi cu...

(o clasa noua din punct...

Dacă nu sunt planificate studii...

III.C.4. Raportul risc/beneficiu

Când un produs medicamentos a...

Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un...

III.D. Potenţialul carcinogen

- Studiile de carcinogenitate trebuie...

- produsul medicamentos va fi...

(continuu timp de 6 luni...

similară)

- structura chimica sugereaza potenţialul...

- risc carcinogen legat de...

- clasa terapeutică (exemplu: clasa...

medicamentoase au potenţial carcinogen)

- profilul sau toxicologic sau...

netransformata

sau ca metaboliti)

- rezultate pozitive la testele...

de scurta durata

- Studiile de carcinogenitate nu...

- substanţa testata va fi...

scurta decât timpul necesar ca...

- substanţe insolubile care nu...

- 2 specii animale

- trebuie evitate speciile şi...

- trebuie alese specii şi...

- profilul de metabolizare a...

- trebuie folosit un lot...

- uneori, este necesar un...

- calea de administrare propusă...

- zilnic

- trei doze:

● doza mare: produce efecte...

● doza mica: echivalenta cu...

● doza intermediara: media geometrica...

- studiul trebuie să înceapă...

- 24 de luni la...

- când rata de supravietuire...

- minim 50 de animale...

- standardizata

- date privind absorbtia, distribuţia,...

- eliminarea variabilitatii legate de...

- repartizarea aleatorie pe loturi;...

● Autopsia:

- toate animalele moarte pe...

- toate animalele supravietuitoare

- examen anatomopatologic macroscopic complet

- examen hematologic şi biochimic

● Examen histopatologic

- evaluarea carcinogenitatii:

=> Următoarele tesuturi şi organe...

Dacă rezultatele indica apariţia tumorilor...

=> Tesuturi şi organe de...

=> Tesuturile şi organele menţionate...

- Evaluarea toxicitatii

- sistematizate pentru fiecare lot...

- număr de animale examinate...

- număr (şi procent) de...

- distribuţia frecvenţei tumorilor de...

fiecare animal

- distribuţia frecvenţei tumorilor maligne...

- când tumorile nu pot...

multiplicarea tumorala:

- timpul până la fiecare...

- timpul până la apariţia...

histopatologic)

- Evaluarea raspunsurilor:

- incidenţa totală a tumorilor...

- incidenţa tumorilor care implica...

- incidenţa tumorilor considerate maligne

- perioada de latenta a...

- evaluarea relatiei doza-efect

- compararea cu lotul martor

- Descrierea procedurile statistice

- Evaluarea finala:

- creşterea incidentei sau reducerea...

maligne

- creşterea incidentei tumorilor benigne

- inducerea tumorilor la locul...

Studiile de carcinogenitate de scurta...

Aceste studii nu pot înlocui...

- studiile de scurta durata,...

III.E. Toleranta locală

Toleranta locală trebuie evaluată anterior...

Trebuie determinata:

- toleranta la locul (locurile)...

Locul de administrare poate fi...

Testele de toleranta locală pot...

- depinde de produsul investigat...

- o singura specie pentru...

- depind de condiţiile de...

- durata nu trebuie să...

- toleranta locală după administrare...

- va fi testata formularea...

- lotul martor va primi...

- loturi martor pozitiv (substanţe...

- trebuie testata exact concentraţia...

- dozele pot fi ajustate...

- de preferat, calea de...

- testarea mai multor cai...

- administrarea contralaterala a produsului...

- justificarea alegerii modelului de...

- evaluarea importantei clinice a...

- evaluarea reversibilitatii leziunilor induse

● Toleranta oculara

Produse medicamentoase care se intenţionează...

- pe iepure

- un ochi tratat, iar...

- examinarea zonelor adiacente: pleoapele,...

- durata observatiei: cel puţin...

- concluzia se va baza...

- avantajele spalarii ochiului cu...

- pe iepure

- administrare zilnica timp de...

- alegerea modelului de studiu...

- examen histopatologic (după caz)

Produse care nu se intenţionează...

- Test de toleranta oculara...

● Toleranta cutanata

- produse cu administrare topica

- produse aplicate pe tegument...

- vehiculi noi

Trebuie utilizata formularea care se...

Utilizarea sau nu a pansamentelor...

- la iepure, pe tegument...

- lot martor: vehicul

- evaluare: eritemul, edemul, descuamarea,...

- durata observatiei depinde de...

- la iepure, pe tegument...

- durata administrării: cel mult...

- lot martor: vehicul

- evaluare: ca la punctul...

- examenul histologic: după caz

- utilizarea altor specii animale...

- la cobai, utilizând modele...

- se efectuează dacă exista...

- modele experimentale validate

- testarea trebuie efectuată după...

● Toleranta parenterala (intravenoasa, intraarteriala,...

- alegerea speciilor animale trebuie...

- în funcţie de calea...

- doza unica

- în anumite situaţii, administrări...

- compararea cu lotul martor...

- se ajusteaza în funcţie...

- doza unica:

- examinari repetate până la...

- în final, examen macroscopic...

urmat de examen histopatologic, dacă...

- observarea reversibilitatii modificărilor apărute...

pot fi cerute după caz

- doze repetate: se respecta...

aplicată după ultima administrare

● Toleranta rectala

- Toleranta

- alegerea speciei trebuie justificată

- cel mai adesea se...

- volumul dozei terapeutice preconizat...

- 1-2 administrări pe zi,...

- regiunea anala şi sfincterul...

- după ultima administrare: sacrificare,...

- Potenţialul sensibilizant:

- la cobai

- teste validate

● Toleranta vaginala

- Toleranta:

- alegerea speciei trebuie justificată

- cel mai adesea se...

- volumul dozei terapeutice preconizat...

- 1-2 administrări pe zi,...

- regiunea vaginala, semnele clinice...

- după ultima administrare: sacrificare,...

- examenul histopatologic, după caz

- investigaţii suplimentare (efectul asupra...

- Potenţialul sensibilizant:

- la cobai

- teste validate

Documentaţia farmacologica

III.F. Farmacodinamie

III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicaţiile...

Vor fi prezentate detaliat efectele...

Se vor face comparatii cantitative...

Se va calcula DE50.

III.F.2. Farmacodinamia generală

Efectele asupra principalelor aparate şi...

III.F.3. Interactiuni medicamentoase

III.G. Farmacocinetica

● Evaluarea nivelelor substanţei active...

● Stabilirea relatiei între toxicitatea...

● Evaluarea posibilei inductii enzimatice...

● Alegerea, pe baza similaritatii...

III.G.1. Farmacocinetica

- proprietăţi fizico-chimice, date privind...

- pentru substantele marcate radioactiv:...

- fizice, chimice, biologice

- alegerea metodei trebuie justificată

- validarea metodei (specificitate, precizie,...

- speciile animale utilizate în...

- un studiul preliminar de...

- dozele şi căile de...

- absorbtia (fractia absorbită, parametrii...

- distribuţia în principalele organe...

- timpul de injumatatire plasmatica

- legarea de proteinele plasmatice

- caracterizarea profilului metabolitilor în...

- calea/căile de eliminare a...

- dacă epurarea biliara este...

- investigarea posibilei inductii enzimatice;...

III.G.2. Distribuţia în tesuturi şi...

Studiile care evalueaza distribuţia în...

● Studii de distribuţie tisulara...

Aceste studii sunt obligatorii.

Pentru majoritatea produselor, studiile de...

● Studii de distribuţie tisulara...

● Studiile de distribuţie după...

● Nivelele substanţei (şi/sau metabolitilor)...

● Modificările histopatologice observate, reprezentând...

● Produsul medicamentos se distribuie...

- metodele de determinare: utilizarea...

- dozele şi speciile trebuie...

- durata administrării: până la...

- consideratii privind măsurarea substanţei...

III.G.3. Toxicocinetica

● Obiectiv principal:

Descrierea expunerii sistemice atinsa de...

● Obiective secundare:

Aceste obiective sunt atinse prin...

În mod obişnuit, sunt măsurate...

Parametrii farmacocinetici determinati curent sunt:...

Aceste date pot fi obţinute...

● Cuantificarea expunerii

- concentratiile plasmatice (sanguine sau...

- concentratiile tisulare

- în anumite circumstanţe, efectele...

● Monitorizarea toxicocinetica trebuie să...

- timpii de recoltare a...

- schema de recoltare trebuie...

● doza mica: doza lipsită...

● doza mare: adesea, determinata...

- când absorbtia unui compus...

- atenţie deosebită trebuie acordată...

- adecvat ales pentru a...

- determinarile toxicocinetice pot fi...

- în mod obişnuit, se...

- diferenţele între specii din...

- produsul administrat este un...

- metabolizarea conduce la unul...

- compusul se metabolizeaza extensiv,...

- din cauza variabilitatii mari...

- se pot calcula media,...

- transformarea logaritmica a datelor...

- metoda trebuie validată din...

- dacă substanţa este un...

- toxicitatea după doza unica:...

- toxicitatea după doze repetate

- toxicitatea asupra procesului de...

- potenţialul genotoxic: pentru studiile...

- potenţialul carcinogen

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Documentaţia clinica trebuie să prezinte...

Toate cercetările la om trebuie...

Evaluarea unei cereri de autorizare...

Avantajele terapeutice trebuie să fie...

Un studiu clinic este orice...

Toate fazele investigatiei clinice, incluzând...

IV.A. Farmacologie clinica

IV.A.1. Farmacodinamie

Acţiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea...

- relaţia doza-efect şi variatia...

- justificarea dozei şi a...

- mecanismul de acţiune, dacă...

Va fi evaluată acţiunea farmacodinamica...

Pentru fiecare studiu vor fi...

- rezumatul

- protocolul studiului clinic

- rezultatele, incluzând:

- caracteristicile populaţiei studiate

- rezultatele relevante pentru eficacitate

- rezultatele clinice şi paraclinice...

- evaluarea rezultatelor

- concluziile

- bibliografia (dacă este cazul)

- tabele recapitulative

IV.A.2. Farmacocinetica

● Caracteristicile farmacocinetice studiate:

Trebuie caracterizate viteza şi mărimea...

Trebuie determinati, cel puţin următorii...

- concentraţia plasmatica maxima (Cmax)

- timpul de atingere a...

- aria de sub curba...

- legarea de proteinele plasmatice...

- distribuţia în lichidele biologice...

- concentratiile tisulare (deşi dificil...

- metabolizarea

- excretia (de exemplu: eliminarea...

● Consideratii generale privind metodologia:

- studii uni-doza

- studii mulţi-doza

- studii iniţiale efectuate pe...

- studii ulterioare pe pacienti...

- studii pe grupuri speciale...

- schema de recoltare a...

- stabilitatea substanţei în timpul...

- metodele analitice validate

- interpretarea datelor - metodele...

- prezentarea şi evaluarea rezultatelor

Pentru fiecare studiu trebuie prezentate...

- rezumatul

- protocolul studiului clinic

- rezultatele

- concluziile

- bibliografia (dacă este cazul)

- tabele recapitulative

IV.A.3. Interactiuni

Sunt considerate "interactiuni" modificările farmacodinamice...

O interactiune este "relevanta clinic"...

- când modifica activitatea terapeutică...

- când doua produse medicamentoase...

- absorbţie

- distribuţie

- eliminare:

- metabolizare

- excretie renala

- excretie hepatica/biliara

IV.B. Experienta clinica

Documentaţia trebuie să prezinte întreaga...

IV.B.1. Studii clinice

Raportul fiecărui studiu clinic trebuie...

- rezumatul

- prezentarea detaliată a principalelor...

- rezultatele finale, incluzând:

- caracteristicile populaţiei studiate

- rezultatele privitor la eficacitate:

- monitorizarea clinica şi biologica

- principalii parametri de eficacitate

- alţi parametri

- rezultatele clinice şi biologice...

- evaluarea statistica a rezultatelor

- prezentarea datelor individuale în...

monitorizarii clinice şi paraclinice (formularul...

- discutarea rezultatelor

- concluziile

Anexele:

- protocolul studiului clinic (dacă...

- foile de observatie individuale

- toate rezultatele individuale

- bibliografia

IV.B.2. Experienta post-autorizare (dacă exista)

- reactiile adverse, monitorizarea evenimentelor,...

- numărul de pacienti expuşi

IV.B.3. Experienta publicată şi cea...

- scurta informare asupra studiilor...

- orice alte informaţii importante

IV.B.4. Alte date

Consideratiile generale privind structura şi...

1. Informaţii prezentate pe prima...

- titlul studiului

- denumirea produsului medicamentos investigat

- indicaţia terapeutică studiata

- numele sponsorului

- identificarea protocolului (cod sau...

- faza studiului clinic

- data începerii studiului (înrolarea...

- data întreruperii premature a...

- data terminării studiului (ultimul...

- numele şi afiliatia investigatorului...

- declaraţia pentru certificarea respectării...

2. Rezumat (maximum 3 pagini)

3. Cuprins

4. Abreviatii şi definiţii

5. Consideratii etice

6. Informaţii despre investigator/investigatori şi...

7. Introducere

8. Obiective

9. Protocol

- prezentarea generală a tipului...

- comentarea alegerii modelului de...

- selecţia subiectilor: criterii de...

- tratament (produsele administrate):

- produsele medicamentoase: calea de...

- identificarea produselor (formulare, concentraţie,...

- randomizarea

- selecţia dozei şi momentul...

- sistemul "orb"

- tratamente anterioare sau concomitente

- complianta

- parametrii de eficacitate şi...

- asigurarea calităţii

- metodele statistice

- modificările survenite

10. Pacientii:

- repartizarea pe loturi

- deviatii de la protocol

11. Evaluarea eficacitatii:

- prezentarea datelor care trebuie...

- caracteristici demografice

- măsurarea compliantei la tratament

- rezultatele privind eficacitatea:

- analiza eficacitatii

- interpretarea statistica

- prezentarea rezultatelor individuale în...

- doza, concentraţia şi relaţia...

- interactiunile medicamentoase şi medicament-boala

- concluzii privind eficacitatea

12. Evaluarea siguranţei:

- mărimea expunerii

- evenimente adverse:

- decese, alte evenimente adverse...

- evaluarea determinarilor de laborator

- semne vitale, aspecte psihice,...

- concluzii privind siguranţa

13. Discuţii şi concluzii finale

14. Tabele, figuri, grafice

15. Lista de referinţe

Anexe:

- Informaţii despre studiu:

- protocol şi amendamente

- formular de raportare a...

- aprobarea Comisiei de Etica

- formularul cu informaţii pentru...

- lista investigatorilor şi informaţii...

investigatorului principal/coordonatorului de studiu/monitorului

- schema de randomizare şi...

- certificatele de audit

- documentaţia privind metoda statistica

- documentaţia privind metodele standardizarii...

asigurare a calităţii

- date publicate pe baza...

- Informaţii despre pacienti (listate):

- bolnavi care au întrerupt...

- abateri de la protocol

- subiecti excluşi din analiza...

- date demografice

- rezultatele individuale privind eficacitatea

- evenimente adverse (date individuale...

- determinări de laborator (date...

- Formularul de raportare a...

- formularul de raportare a...

excluderea din studiu pe aceasta...

- alte formulare de raportare...

Capitolul II

Partea I

Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative

Se aplica prevederile de la...

I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

I.B.1.1. Denumirea produsului

I.B.1.2. Compozitia cantitativă şi calitativă...

Pentru radionuclizi se prezintă detalii...

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli...

I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând şi...

I.B.1.4. Date clinice

I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

I.B.1.4.2. Doze şi mod de...

I.B.1.4.3. Contraindicatii

I.B.1.4.4. Atenţionari şi precautii speciale...

I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse...

I.B.1.4.6. Sarcina şi alaptarea

I.B.1.4.7. Efecte asupra indemanarii de...

I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa şi...

I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri...

I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice

I.B.1.5.1. Proprietăţi farmacodinamice

I.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă

I.B.1.5.4. Dozimetria radiatiilor; se prezintă...

I.B.1.6. Particularităţi farmaceutice

I.B.1.6.1. Lista excipientilor

I.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs...

I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru păstrare

I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului...

I.B.1.7. Deţinătorului autorizaţiei de punere...

I.B.1.8. Numărul din registrul produselor...

I.B.1.9. Data autorizării sau a...

I.B.1.10. Data revizuirii textului

I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta...

I.B.3. RCP-urile aprobate în ţările...

Nota. Pentru produsele străine prospectul...

I.C. Rapoartele experţilor

Se aplica prevederile de la...

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit: date...

Pentru radionuclizi se prezintă detalii...

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli...

Unde este cazul, trebuie declarata...

Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat...

II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor...

După radiomarcare trebuie luată în...

II.A.3. Formula produsului utilizat în...

II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica

- explicarea alegerii formulării şi...

- explicarea alegerii procesului de...

- comentarii asupra: substanţei active,...

- eventuala utilizare a supradozarii

- explicarea alegerii materialelor de...

- aspecte specifice pentru forme...

- procedura de radiomarcare a...

- aspecte specifice pentru alte...

II.B. Metoda de preparare

Se aplica prevederile de la...

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active (declararea producătorului)

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

- discutarea diferenţelor, dacă exista,...

II.C.1.1.1. Substanţa activa descrisă în...

- existenta certificatului de conformitate...

- prezentarea parametrilor suplimentari (dacă...

II.C.1.1.2. Substanţa activa nedescrisa în...

- existenta Dosarului Substanţei Active...

despre substanţa activa

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate (inclusiv...

şi limite pentru o singura...

impuritatilor nedefinite; impuritatile potenţiale şi...

considerare nu numai prin efectul...

lor influenţa asupra puritatii radiochimice...

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

- pentru radionuclizi trebuie descrise...

materialul ţinta de iradiere

- pentru radionuclizi trebuie precizate:...

purtător sau cu purtător adăugat;...

radionuclidice

II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia...

- nomenclatura (DCI, nume chimice,...

radionuclizi se folosesc convenţiile de...

identificarea izotopilor)

- descriere (forma fizica, formula...

conformationale pentru macromolecule: pentru kit-uri...

se prezintă formulele structurale ale...

radiomarcare, unde este posibil, formula...

relativă, chiralitatea)

- fabricaţie

- numele şi adresa sursei...

inclusă sursa oricăror materiale şi...

- calea de sinteza sau...

- descrierea procesului

- catalizatori

- etape de purificare

- controlul de calitate în...

- materii prime

În cazul radionuclizilor trebuie incluse...

- testele de control ale...

- dezvoltarea chimica (pentru radionuclizi)

- dovedirea structurii chimice (calea...

analiza elementara, spectrometrie de masa,...

- potenţialul izomerism

- caracterizarea fizico-chimica (solubilitate, caracteristici...

polimorfism, pKa, pH şi altele)

- caracterizarea completa a materialului...

- validarea analitica şi comentarii...

rutina şi a standardelor (de...

- transformări nucleare, inclusiv transformări...

produce în condiţiile de iradiere...

izotopice prezente în materialul ţinta

- condiţii de iradiere, inclusiv...

nucleare

- procese de separare (descriere...

- impuritati

- impuritati potenţiale provenite de...

- impuritati potenţiale apărute în...

de purificare

- pentru produsele radiofarmaceutice trebuie...

radionuclidice şi radiochimice; de asemenea...

potenţiala scurgere a radionuclidului mama...

generatoare

- validarea metodelor de analiza

- studii de stabilitate

- buletine de analiza

II.C.2. Excipienti (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- excipienti descrisi în farmacopee...

- excipienti nedescrisi în farmacopee

- caracteristici fizice

- teste de identificare

- teste de puritate cu...

unice şi impuritati nedefinite unice...

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

- dozari şi/sau alte evaluări...

II.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru...

Buletine de analiza

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj...

- declararea producătorului (obligatorie pentru...

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de...

- tip de material

- elementele containerului (denumire, descriere,...

- schita containerului

- specificăţii de calitate

- proceduri de testare

II.C.3.2. Date ştiinţifice

- certificat de conformitate pentru...

- compozitia materialului (cu eventuali...

- descrierea ecranarii speciale a...

Buletine de analiza.

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă...

Trebuie facuta distincţie între controalele...

II.E. Controlul produsului finit

II.E.1. Specificaţii şi teste de...

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele...

- forma farmaceutica

- compozitia chimica

- substanţa activa (identificare, dozare)

- pentru radionuclizi se cere...

- excipienti

- conservant, stabilizant (identificare, dozare)

- alţi excipienti (identificare)

- puritate chimica, radiochimica şi...

- impuritatile radionuclidice care pot...

nivelelor acestor impuritati în timpul...

a produsului

- prezenta radionuclizilor mama şi...

- test de urmărire a...

radiomarcare

- produşi înrudiţi

- produşi de degradare

- siguranţa produsului

- sterilitate

- contaminare microbiana

- endotoxine bacteriene

- impuritati pirogene

- toleranta locală

Trebuie declarate care sunt testele...

- conform prevederilor farmacopeelor

- conform unor prevederi speciale

- principiul metodei

- formula de calcul

- echipamentul folosit

- spectrul anexat

- cromatograma de referinţa anexată

- protocol experimental

- rezultate

- spectre, cromatograme de referinţa

- interpretarea rezultatelor

Buletine de analiza

Analiza seriilor

- serii testate (data de...

- rezultate obţinute

- materiale de referinţa (rezultate...

II.F. Testarea stabilitatii

II.F.1. Testarea stabilitatii substanţei active

- model de dezintegrare radioactiva

- pentru generatoare trebuie discutata...

frecventa elutiilor asupra calităţii eluatului

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii de stress

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- procedeele analitice de testare

- tipul de metoda: dozarea...

- validarea

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru...

- termen de retestare propus

- studii de stabilitate în...

- producătorul substanţei active

- locul de producţie

- varianta/variantele de sinteza

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- caracteristici studiate

- fizice, chimice, microbiologice

- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale...

dispozitivului de închidere cu produsul)

- procedeele analitice de testare

- descriere

- validare

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru...

- termen de valabilitate propus

- locul de producţie pentru...

- studii de stabilitate pentru...

kit-urilor radiofarmaceutice trebuie dovedită stabilitatea...

radiomarcat, luând în considerare produsii...

şi radionuclidica şi realizarea biodistributiei;...

perioadei de valabilitate maxime a...

se testeaza utilizarea volumului şi...

radionuclidului din mediul de reconstituire)

- metodologie de testare

- studii de stabilitate după...

- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Se aplica prevederile de la...

II.H. Alte informaţii

- Date legate de evaluarea...

- Informaţii neacoperite de părţile...

- Interactiuni

- pentru substanţa activa

- interactiuni cu alte medicamente...

Partea a III-a

Documentaţie toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica

III.A. Toxicitatea după doza unica/doza...

Se aplica prevederile de la...

Durata studiilor trebuie corelata cu...

III.B. Toxicitatea asupra procesului de...

În general, studiile de toxicitate...

Deşi produsele radiofarmaceutice nu sunt...

III.C. Potenţialul genotoxic

Se aplica prevederile de la...

III.D. Potenţialul carcinogen

Se aplica prevederile de la...

În cazul în care studiile...

Documentaţia farmacologica

III.F. Farmacodinamia

În cazul produselor radiofarmaceutice se...

III.G. Farmacocinetica

Trebuie prezentate informaţii privind distribuţia,...

Studiile trebuie efectuate în acord...

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la...

Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic...

- produsele radiofarmaceutice de uz...

- produsele radiofarmaceutice terapeutice vor...

IV.A. Farmacologia clinica

Aceste studii vor fi efectuate,...

IV.A.1. Farmacodinamia

Este de asteptat ca majoritatea...

Monitorizarea subiectilor trebuie să se...

IV.A.2. Farmacocinetica

Studiile trebuie efectuate astfel încât...

IV.B. Experienta clinica

Studiile clinice trebuie să demonstreze...

Capitolul III

Partea I

Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la...

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului biologic

- enumerarea tuturor substanţelor incluse...

- precizarea cantităţii lor exprimate...

- rolul fiecărui component

- standarde în funcţie de...

II.B. Metoda de preparare

Se aplica prevederile de la...

II.C. Producţia şi controlul materiilor...

1. Identificarea materiei prime

2. Identificarea reactivilor biologici introdusi...

3. Procesul de fabricaţie al...

4. Excipientii (caracterizarea lor)

5. Pentru orice substanţa activa...

6. În particular pentru hemoderivate...

7. Documentaţie privind ambalajul (tip...

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă...

II.E. Controlul produsului finit -...

II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de...

Pentru hemoderivate, dosarul se va...

1. Protocolul de control al...

2. Certificatul de control al...

3. Certificatul de control pentru...

Partea a III-a

Documentaţie toxicologica şi farmacologica

Se aplica prevederile de la...

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la...

Capitolul IV

Partea I

Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la...

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compozitia

Se aplica prevederile de la...

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie (incluzând...

II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând...

Dacă componenta/componentele activa/active este/sunt preparat/preparate...

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când...

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Componenta/(ele) activa/(e)

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

II.C.1.1.1. Componenta/componentele activa/active descrisă/descrise în...

II.C.1.1.2. Componenta/componentele activa/active nedescrisa/nedescrise în...

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate

- fizice

- chimice

- contaminare potenţiala cu microorganisme,...

microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate,

agenţi de fumigatie, etc.

- alte teste

- determinare/determinări cantitativă/cantitative a/ale componentei/

componentelor active şi/sau a/ale constituentului/constituentilor...

componenta/componentele activa/active cu activitate terapeutică

cunoscută sau/şi alte determinări specifice...

- pentru preparatele fitoterapeutice se...

vegetal.

II.C.1.2. Date ştiinţifice

II.C.1.2.1. Nomenclatura

- În cazul produsului/produselor vegetal/vegetale...

● denumirea ştiinţifică a plantei,...

● denumirea populara a plantei...

● partea de planta folosită

● numele produsului vegetal (ştiinţific...

- În cazul altor preparate...

● consistenta (extract)

● denumirea produsului vegetal din...

● starea în care se...

● solventul folosit la extracţie...

● raportul materia prima folosită...

- DCI (când este cazul)

- Cod de laborator

- Alte nume

II.C.1.2.2. Descriere

- forma fizica

- principalii constituenti, pe baza...

● formula de structura (incluzând...

● formula moleculara

● masa moleculara relativă

● chiralitate

II.C.1.2.3. Fabricaţie

- furnizorul de plante medicinale

- provenienţă plantelor medicinale, din...

- originea geografică a produsului...

- mărimea lotului, data recoltarii

- numele şi adresa/adresele fabricantului...

- calea de obţinere

- descrierea procesului

- solventi, reactivi, catalizatori

- etape

- schema procesului de obţinere

II.C.1.2.4. Controlul de calitate în...

- materii prime

- controlul produsilor intermediari (când...

II.C.1.2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activa/active...

II.C.1.2.5.1. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice...

- descrierea

● macroscopic

● microscopic

● alte teste

- compoziţie şi cercetări analitice...

- cercetări ale constituentilor toxici...

- dezvoltare analitica şi validare,...

II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte,...

- profil chimic analitic (calitativ...

- punerea în evidenta a...

- dezvoltare analitica şi validare,...

II.C.1.2.6. Impuritati

- potenţiale impuritati provenind de...

- potenţiale impuritati provenind din...

- contaminare potenţiala cu microorganisme...

- potenţiala falsificare şi posibili...

II.C.1.2.7. Analize de lot

- loturi testate (data fabricaţiei,...

- rezultatele obţinute

II.C.2. Excipienti

Se aplica prevederile de la...

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul...

Se aplica prevederile de la...

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă...

II.E. Controlul produsului finit

Se aplica prevederile de la...

II.F. Testarea stabilitatii

Se aplica prevederile de la...

II.G. Alte informaţii

Aceasta parte cuprinde informaţii care...

OBSERVATIE

Normele se aplică, parţial sau...

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica

Documentaţia prezentată de către propunator...

Pentru produsele fitoterapeutice pe bază...

- toxicitatea asupra procesului de...

- potenţialul genotoxic

- potenţialul carcinogen

Documentaţia farmacologica

Se aplica prevederile cap. I....

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Date bibliografice din literatura ştiinţifică...

Capitolul V

Partea I

Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative

Se aplica prevederile de la...

I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect...

Se aplica prevederile de la...

I.C. Rapoartele experţilor

- justificarea caracterelor homeopate ale...

- inocuitatea produsului homeopat mai...

- calea de administrare pentru...

Partea a II-a

Documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului homeopat

- Componenta

- Cantitate

- Funcţia în formulare

- Referinţa privind calitatea

II.A.2. Recipiente

II.A.3. Formula/formulele folosită/folosite în studiile...

II.A.4. Dezvoltare farmaceutica

- explicarea alegerii compoziţiei

- explicarea alegerii recipientelor

- explicarea alegerii procesului tehnologic

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie (cu...

II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând...

- metoda de fabricaţie

- prepararea dilutiei/dilutiilor

- prepararea produsului finit

- impregnarea (dacă se foloseşte)

II.B.3. Validarea procesului tehnologic

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Componente active (suse)

- Componenta activa de origine...

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în...

- parametri şi limite conform...

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în...

- monografie cu: denumire, definiţie,...

În cazul utilizării plantei în...

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- dezvoltare analitica, validarea metodelor

- comentarii cu privire la...

- impuritati

- rezidii fitosanitare

- controlul seriilor

- Componenta activa de origine...

II.C.1.1. Specificaţii şi control de...

II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în...

- parametri şi limite conform...

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în...

- monografie cu: denumire, definiţie,...

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- obţinerea produsului animal (sursa,...

● numele şi adresa furnizorului

● originea geografică

● vârsta

● starea de sănătate a...

- dezvoltare analitica, validare şi...

- impuritati

- cercetarea elementelor străine: minerale,...

- controlul seriilor

- Componenta activa de origine...

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în...

- parametri şi limite conform...

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în...

- monografie cu: denumire, definiţie,...

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- descriere

- obţinerea substanţei chimice sau...

- dezvoltare:

- punerea în evidenta a...

- validarea metodelor; comentarii asupra...

şi materiilor de referinţa

- impuritati:

- potenţial legate de fabricaţie

- metode de determinare

- validarea metodelor

- buletine de analiza

În cazul unei materii prime...

II.C.2. Excipienti folosiţi la prepararea...

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- Excipienti descrisi în farmacopee

- Excipienti nedescrisi în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie,...

alte teste, dozare/dozari, dacă este...

II.C.2.2. Date ştiinţifice dacă este...

- Metoda de preparare a...

Nu se aplică în cazul...

activa (de regula pentru susele...

- Producătorul susei

- numele şi adresa

- certificat GMP sau autorizaţie...

români

- Formula de preparare

- Componenta

- Cantitate

- Funcţia în formulare

- Referinţa privind calitatea

(inclusiv date despre mărimea seriei).

- Procesul de fabricaţie (incluzând...

- Validarea procesului

- Controlul susei homeopate

II.C.2. Excipienti folosiţi la prepararea...

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- Excipienti descrisi în farmacopee

- Excipienti nedescrisi în farmacopee

II.C.2.2. Date ştiinţifice - dacă...

Buletine de analiza

II.C.2. Excipienti alţii decât cei...

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- Excipienti descrisi în farmacopee

- Excipienti nedescrisi în farmacopee

II.C.2.2. Date ştiinţifice - dacă...

Buletine de analiza

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj...

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de...

- tip de material

- elementele containerului

- specificăţii de calitate şi...

II.D. Controlul produsilor Intermediari (dacă...

Eventualele controale efectuate asupra dilutiilor...

II.E. Controlul produsului finit

II.E.1. Specificaţii şi teste de...

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele...

- parametri farmaceutici

- identificarea şi dozarea componentei...

- control microbiologic

- identificarea şi dozarea excipientilor

Buletine de analiza

II.F. Testarea stabilitatii

II.F.1. Testarea stabilitatii suselor

- serii testate

- ambalaj

- metodologia de testare

- pe termen lung

- alte condiţii de testare

- specificăţia de calitate

- caracteristici fizice

- caracteristici chimice

- caracteristici microbiologice

- caracteristici cromatografice

- metodologia de lucru

- descrierea metodelor

- validarea metodelor

- rezultatele testelor

- concluzii

- termen de valabilitate

- condiţii de păstrare

Dacă dilutiile sau trituratiile suselor...

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- loturi testate

- ambalaj

- metodologia de testare

- pe termen lung

- alte condiţii de testare

- specificăţia de calitate

- caracteristici ale formei farmaceutice

- caracteristici fizice

- caracteristici chimice

- caracteristici cromatografice

- caracteristici microbiologice

- caracteristici ale ambalajului (interactiune,...

închidere/produs finit)

- metodologia de lucru

- descrierea metodelor

- validarea metodelor

- rezultatele testelor

- concluzii

- termen de valabilitate şi...

- termen de valabilitate după...

deschidere a flaconului

- studii de stabilitate în...

OBSERVAŢII:

Normele se aplică pentru toate...

Se aplica şi pentru tincturi...

- administrate pe cale orala...

- fără indicaţii terapeutice pe...

- cu grad de dilutie...

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Trebuie prezentate date (din literatura...

Se va evalua riscul toxicologic...

Partea a IV-a

Documentaţia clinica pentru produse homeopate...

Capitolul VI

Partea I

Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la...

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit (substanţe...

II.A.2. Recipiente (descriere sumară)

II.A.3. Formula produsului utilizat în...

II.A.4. Dezvoltare farmaceutica (explicarea alegerii...

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie (inclusiv...

II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale...

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când...

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

- definitia unui lot de...

- descriere

- test de identitate (inclusiv...

- teste de puritate (pentru...

rezultate din procesul de fabricaţie,...

- teste de potenta (inclusiv...

limite de încredere

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- Nomenclatura

- DCI

- denumirea din Farmacopeea Europeană

- denumirea din Farmacopeea Naţionala

- denumire comuna sau descriere...

- alte denumiri

- număr de identificare a...

- Dezvoltare genetica

- Sursa materialelor:

- descrierea genei de interes...

origine, strategie de izolare, structura,...

- descrierea tulpinii sau liniei...

provenienţă, caracterizare, contaminanti potenţiali virali...

bacterieni

- Procedeul de constituire a...

- date relevante referitoare structura...

- modalitatea de introducere (transfectie)...

- date relevante privind fuziunea...

- Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:

- proprietăţi biologice ale elementelor...

genetice, date privind pozitionarea vectorului...

sau extracromozomial), număr de copii...

- structura genetica obţinută este...

- Stabilitatea genetica în perioada...

timpul producţiei:

- stabilitate structurală

- stabilitate segregationala

- stabilitate peste/sub nivelul normal...

precizări legate de numărul generatiei...

producţia industriala

- Sistemul băncilor de celule:

- date legate de obţinerea...

precizarea nivelului de dublare al...

depozitare

- teste de rutina şi...

celule primare şi/sau băncile de...

precizări suplimentare referitoare la contaminarea...

utilizează linii celulare provenite de...

- metoda de preparare a...

controale şi criterii de acceptabilitate

- Producţia la scara industriala

- Procesul de fermentaţie şi...

- numele şi adresa locurilor...

- definirea unui lot

- diagrame de producţie (inclusiv...

temperatura, volume, nivele de dublare...

diferitelor etape de fermentaţie)

- descriere sumară a echipamentului...

- date referitoare la provenienţă,...

mediilor de cultura şi a...

- condiţii de depozitare a...

- controale interfazice şi criterii...

recolta obţinută

- fermentarea la scara industriala...

- Purificare

- numele şi adresa locurilor...

- definirea unui lot

- diagrame de producţie (inclusiv...

volume, pH pe parcursul fiecărei...

- descriere sumară a echipamentului...

- date referitoare la provenienţă,...

reactivilor chimici, tampoanelor etc.

- condiţii de depozitare a...

- controale interfazice (inclusiv prezentarea...

- purificarea la scara industriala...

- Date privind caracterizarea produsului:

- structura conformationala

- formula moleculara

- masa moleculara relativă

- determinarea pH-ului

- modificări post-translationale

- caracterizare fizico-chimica, biologica, imunologica

- dacă activitatea produsului se...

masa, acestea se vor defini

- Dezvoltare analitica:

- validarea metodelor de control...

- validarea testelor de rutina

- caracterizarea substanţei de referinţa

- Validarea procesului tehnologic:

- va demonstra consistenta loturilor...

şi calitatea substanţei active

- îndepărtarea impuritatilor va fi...

("spiking"), masurrndu-se incarcatura virala după...

- date relevante privind stabilitatea...

- în eventualitatea reprocesarii se...

etape tehnologice

- Impuritati

- proceduri analitice de testare...

- prezentarea potenţialilor contaminanti proveniţi...

celulei gazda, din AND-ul celulei...

prin tehnici de inginerie genetica,...

virali, în special

- deviatiile structurale rezultate prin...

post-translational

- impuritatile rezultate din procesul...

- compararea profilurilor de impuritati...

studii preclinice/clinice şi loturile ce...

- Certificate de analiza pe...

- inclusiv pentru loturile utilizate...

- se vor furniza informaţii...

eventualitatea respingerii unor loturi

II.C.2. Excipienti

Se aplica prevederile de la...

II.C.3. Materiale de ambalare:

Se aplica prevederile de la...

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă...

Se aplica prevederile de la...

II.E. Controlul produsului finit

Se aplica prevederile de la...

II.F. Testarea stabilitatii

Se aplica prevederile de la...

II.G. Alte Informaţii

Date referitoare la evaluarea riscului...

II.H. Documentaţie privitoare la siguranţa...

- se aplică în cazul...

- se aplică excipientilor de...

Siguranţa virala se asigura prin:

- calitatea materiilor prime şi...

- procesul de fabricaţie (se...

- prezentarea studiilor de îndepărtare/inactivare...

- prezentarea studiilor de validare...

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Se aplica prevederile de la...

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la...

Capitolul VII

1. Denumirea comercială a produsului...

Denumirea (comercială a) produsului, concentraţia,...

În acele secţiuni ale rezumatului...

2. Compozitia calitativă şi cantitativă

Detaliile complete ale compoziţiei calitative...

Exprimarea calităţii

Substanţa activa trebuie declarata prin...

Declaraţia cantitativă

Cantitatea substanţei active trebuie să...

3. Forma farmaceutica

Forma farmaceutica trebuie descrisă în...

4. Date clinice

4.1. Indicaţii terapeutice

Indicaţiile terapeutice trebuie redate cat...

Se indica: tratamentul şi/sau prevenirea...

4.2. Doze şi mod de...

Doza trebuie să fie clar...

Se specifică recomandările dozei în...

- doza unica maxima recomandată,...

- necesitatea verificărilor administrării produsului...

- perioada normală de folosire...

- administrarea medicamentului în relaţie...

Trebuie declarata adaptarea administrării dozelor...

Dozele pentru produsele radioactive trebuie...

4.3. Contraindicatii

În aceasta secţiune sunt prezentate...

4.4. Atenţionari şi precautii speciale

În general, aceasta secţiune va...

Atenţionarea privind reactiile adverse care...

4.5. Interactiuni cu alte produse...

Aceasta secţiune trebuie să cuprindă...

4.6. Sarcina şi alaptarea

Trebuie menţionate următoarele:

Sarcina

Alaptarea

Se menţionează recomandările pentru femeile...

4.7. Efecte asupra capacităţii de...

Pe baza profilului farmacodinamic, al...

Pentru situaţiile b şi c,...

4.8. Reactii adverse

Aceasta secţiune trebuie să cuprindă...

4.9. Supradozaj

Se descriu simptomele, semnele şi...

Se descrie modul de intervenţie...

5. Proprietăţi farmacologice

Trebuie cuprinse informaţiile relevante pentru...

5.1. Proprietăţi farmacodinamice

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Trebuie date informaţii relevante privind:

5.3. Date preclinice de siguranţă

Trebuie date informaţii privind toate...

Informaţiile trebuie să fie prezentate...

6. Proprietăţi farmaceutice

6.1. Lista excipientilor

Trebuie să fie cuprinsă o...

Excipientii se vor exprima prin...

6.2. Incompatibilităţi

Se explica incompatibilităţile fizice şi...

6.3. Perioada de valabilitate

- perioada de valabilitate a...

6.4. Precautii speciale pentru păstrare

Se vor folosi exact termenii...

6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

Trebuie date informaţii privind ambalajul...

Dimensiunea ambalajului trebuie să includă...

6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului...

Aceste instrucţiuni sunt necesare în...

6.7. Precautii speciale pentru distrugerea...

Aceste informaţii vor fi prezentate...

7. Deţinătorul autorizaţiei de punere...

Se va declara denumirea şi...

8. Numărul din registrul produselor...

Va fi completat de deţinătorul...

9. Data autorizării sau a...

Se va completa de către...

10. Data revizuirii textului

Se va declara data ultimei...

Aceasta secţiune se va completa...

Anexa 2

REGLEMENTĂRI

privind publicitatea pentru produsele medicamentoase...

Introducere

Prezentele reglementări descriu modul de...

Capitolul 1

Articolul 1

Articolul 2

Capitolul 2

Articolul 3

Articolul 4

- numele produsului medicamentos, precum...

- informaţiile necesare pentru folosirea...

- invitaţie expresă şi lizibila...

Articolul 5

Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată...

Capitolul 3

Articolul 6

Articolul 7

Articolul 8

Articolul 9

Articolul 10

Prevederile art. 9 alin. (1)...

Articolul 11

Mostre gratuite pot fi oferite...

Capitolul 4

Articolul 12

Articolul 13

Articolul 14

Capitolul 5

Articolul 15

Anexa 3

REGLEMENTĂRI

privind etichetarea şi prospectul produselor...

Introducere

Prezentele reglementări descriu cerinţele Agenţiei...

Articolul 1

Pe ambalajul secundar al produselor...

Articolul 2

Articolul 3

Datele la care se face...

Articolul 4

Agenţia Naţionala a Medicamentului cere,...

Articolul 5

Includerea în ambalajul tuturor produselor...

Articolul 6

- denumirea comercială a produsului...

- compozitia calitativă completa (substanţe...

- forma farmaceutica şi conţinutul...

- grupa farmacoterapeutica sau tipul...

- contraindicatii;

- precautii privind administrarea produsului;

- interactiuni cu alte produse...

- atenţionari speciale.

Aceasta enumerare trebuie:

- sa ţină cont de...

- sa menţioneze, dacă este...

- sa listeze excipientii cunoscuţi...

- doza recomandată;

- modul şi, dacă este...

- frecventa de administrare a...

şi, dacă este cazul, în...

- durata tratamentului, dacă aceasta...

- măsuri care trebuie luate...

- precizări, dacă este cazul,...

- o atenţionare privind folosirea...

- precautii privind condiţii speciale...

- atenţionari referitoare la modificările...

- atenţionarea "A nu se...

- numele producătorului şi ţara...

- numele şi adresa deţinătorului...

Articolul 7

În România nu poate fi...

Articolul 8

Articolul 9

Ambalajul secundar şi prospectul pot...

Articolul 10

Articolul 11

Dacă prevederile prezentelor reglementări nu...

Articolul 12

Consiliul ştiinţific al Agenţiei Naţionale...

Articolul 13

Articolul 14

Articolul 15

Produsele medicamentoase homeopate vor fi...

Articolul 16

În plus faţă de menţionarea...

Articolul 17

Textul de inscriptionare a ambalajelor...

- sursa vegetala sau animala...

- materie vegetala sau animala...

- solventul utilizat la preparare,...

- conţinutul în alcool (%,...

- conţinutul în principiu activ...

- numele şi concentraţia conservantului...

- numele şi cantitatea de...

- sursa vegetala sau animala...

- materie vegetala sau animala...

- conţinutul în principiu activ...

- sursa vegetala sau animala...

- materie vegetala sau animala...

- conţinutul în alcool (%,...

- conţinutul în principiu activ,...

-----------------

Condensed HTML View

ORDIN nr. 263 din 25 martie 2003

EMITENT

Articolul 1

Articolul 2

Articolul 3

Articolul 4

Articolul 5

Articolul 6

Articolul 7

Ministrul sănătăţii şi familiei,

Anexa 1

Capitolul I

Articolul 1

Articolul 2

Articolul 3

Articolul 4

Articolul 5

Articolul 6

Articolul 7

Capitolul II

Articolul 8

Articolul 9

Articolul 10

Articolul 11

Articolul 12

Articolul 13

Articolul 14

Articolul 15

Articolul 16

Articolul 17

Capitolul III

Articolul 18

Articolul 19

Articolul 20

Articolul 21

Articolul 22

Articolul 23

Articolul 24

Articolul 25

Articolul 26

Articolul 27

Articolul 28

Articolul 29

Articolul 30

Articolul 31

Articolul 32

Articolul 33

Articolul 34

Articolul 35

Articolul 36

Articolul 37

Capitolul IV

Articolul 38

Capitolul V

Articolul 39

Articolul 40

Articolul 41

Articolul 42

Capitolul VI

Articolul 43

Articolul 44

Articolul 45

Articolul 46

Capitolul VII

Articolul 47

Articolul 48

Articolul 49

Articolul 50

Capitolul VIII

Articolul 51

Articolul 52

Articolul 53

Articolul 54

Articolul 55

Capitolul IX

Articolul 56

Partea 1

Partea a 2-a

Partea a 3-a