ORDIN nr. 263 din 25 martie 2003

pentru aprobarea Reglementărilor privind autorizarea de punere pe piaţa, supravegherea, publicitatea, etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman

EMITENT

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII ŞI FAMILIEI

Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 336 din 19 mai 2003

Având în vedere prevederile art. 10 alin. (9) al Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002,

vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice nr. DB 2.766/2003,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 22/2001 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii şi Familiei, cu modificările şi completările ulterioare,

ministrul sănătăţii şi familiei emite următorul ordin:

Articolul 1

Se aprobă Reglementările privind autorizarea de punere pe piaţa şi supravegherea produselor medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 1 la prezentul ordin.

Articolul 2

Se aprobă Reglementările privind publicitatea pentru produsele medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 2 la prezentul ordin.

Articolul 3

Se aprobă Reglementările privind etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 3 la prezentul ordin.

Articolul 4

Reglementările menţionate la art. 1, 2 şi 3 şi prezentate în anexe fac parte integrantă din prezentul ordin.

Articolul 5

Pe data publicării prezentului ordin se abroga orice alta dispoziţie contrară.

Articolul 6

Direcţiile din Ministerul Sănătăţii şi Familiei, Agenţia Naţionala a Medicamentului, persoanele fizice şi juridice interesate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Articolul 7

Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătăţii şi familiei,

Daniela Bartos

Bucureşti, 25 martie 2003.

Nr. 263.

Anexa 1

REGLEMENTARE

privind autorizarea de punere pe piaţa şi supravegherea produselor medicamentoase de uz uman

Secţiunea A

Capitolul I

Dispoziţii generale

Articolul 1

Prezentele reglementări sunt elaborate în concordanta cu cap. II "Autorizarea de punere pe piaţa a produselor medicamentoase" şi cap. V "Supravegherea produselor medicamentoase", din Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată şi modificată prin Legea nr. 336/2002.

Articolul 2

Produsele medicamentoase de uz uman pot fi puse pe piaţa numai după eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa de către Agenţia Naţionala a Medicamentului.

Articolul 3

Autorizaţia de punere pe piaţa se eliberează pentru produsele medicamentoase de uz uman care îndeplinesc condiţiile de calitate, siguranţa şi eficacitate prevăzute în prezentele reglementări.

Articolul 4

Agenţia Naţionala a Medicamentului autorizeaza de punere pe piaţa următoarele tipuri de produse medicamentoase de uz uman:

a) produse care conţin substanţe chimice; ... b) produse radiofarmaceutice; ... c) produse biologice; ... d) produse fitoterapeutice; ... e) produse homeopate; ... f) produse obţinute prin biotehnologie. ...

Articolul 5

Solicitantul unei autorizaţii de punere pe piaţa trebuie să fie producător român, persoana juridică, care deţine autorizaţie de funcţionare emisă de Ministerul Sănătăţii şi Familiei sau producător străin autorizat potrivit legislaţiei din ţara de origine, cu reprezentanta în România sau persoana juridică română imputernicita de producător, care are angajat personal de specialitate (medici sau farmacisti).

Articolul 6

Agenţia Naţionala a Medicamentului decide admisibilitatea dosarelor, eliberarea, modificarea, suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman, în concordanta cu prevederile prezentelor reglementări.

Articolul 7

În funcţie de necesitaţi, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate apela la experţi externi pentru evaluarea documentaţiei chimico-farmaceutice şi biologice, farmacotoxicologice sau clinice în vederea autorizării de punere pe piaţa.

Capitolul II

Depunerea cererilor de autorizare

Articolul 8

(1) În vederea începerii procedurii de autorizare de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman, solicitantul depune la Agenţia Naţionala a Medicamentului o cerere în formatul prezentat în Secţiunea B. ... (2) La cererea de autorizare de punere pe piaţa se anexează documentele de sustinere a cererii, întocmite conform prevederilor din Secţiunea C şi prezentate conform prevederilor din Secţiunea D, care fac parte integrantă din prezentele reglementări. ...

Articolul 9

În funcţie de tipul de produs, pot exista următoarele tipuri de cereri de autorizare: 1. Cereri de autorizare bazate pe documentaţie completa proprie = cereri "independente" cereri "de sine stătătoare" (pentru entităţi chimice noi); documentele de sustinere a cererii de autorizare pentru o entitate chimica noua trebuie să conţină:

a) numele şi adresa permanenta a solicitantului şi, dacă este cazul, a producătorului; ... b) denumirea comercială a produsului medicamentos; ... c) caracteristicile calitative şi cantitative ale tuturor constituentilor produsului medicamentos exprimati în terminologia uzuală, dar excluzând formulele chimice empirice, cu menţionarea denumirii comune internaţionale (DCI) recomandate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), dacă aceasta exista; ... d) descrierea metodei de fabricaţie; ... e) indicaţiile terapeutice, contraindicatiile şi reactiile adverse; ... f) doze, forma farmaceutica, modul şi calea de administrare şi perioada de valabilitate; ... g) dacă este cazul, orice măsuri de precautie şi siguranţa care trebuie luate pentru conservarea produsului medicamentos, administrarea lui la pacienti şi pentru îndepărtarea reziduurilor, împreună cu indicarea oricăror riscuri potenţiale prezentate de produsul medicamentos pentru mediul înconjurător; ... h) descrierea metodelor de control folosite de producător (analiza calitativă şi cantitativă a constituentilor şi a produsului finit, teste speciale cum ar fi testele de sterilitate, testele pentru prezenta substanţelor pirogene, prezenta metalelor grele, testele de stabilitate, teste biologice şi de toxicitate, controale efectuate la stadii intermediare ale procesului de fabricaţie); ... i) rezultatele: ...

- testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice;

- testelor toxicologice şi farmacologice;

- studiilor clinice.

j) un rezumat al caracteristicilor produsului, unul sau mai multe specimene sau machete ale ambalajului secundar şi primar al produsului medicamentos, împreună cu prospectul pentru pacient; ... k) documente care să demonstreze ca producătorul este autorizat sa fabrice produsul medicamentos; ... l) copii ale oricărei autorizaţii de punere pe piaţa obţinute în alte tari, împreună cu lista ţărilor în care produsul este în procedura de autorizare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant sau aprobat de autorităţile competente din alte tari; copii ale prospectului pentru pacient propus sau aprobat de autorităţile competente din alte tari; detalii în legătură cu orice decizie de respingere a autorizării şi motivele pentru o asemenea decizie. ...

Aceste informaţii trebuie să fie actualizate în mod regulat.

În plus faţă de cerinţele de la pct. 1 şi 2, cererea de autorizare de punere pe piaţa pentru un generator de radionuclizi trebuie să conţină, de asemenea, următoarele informaţii:

- o descriere generală a sistemului, împreună cu o descriere detaliată a componentelor sistemului care pot afecta compozitia sau calitatea preparării radionuclidului fiica;

- caracteristicile calitative şi cantitative ale eluatului sau sublimatului.

2. Cereri de autorizare de punere pe piaţa pentru care nu se cer studii toxicologice, farmacologice şi clinice proprii.

a) propunatorului nu i se va cere să prezinte rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii dacă el poate demonstra: ...

(i) fie ca produsul medicamentos este esenţial similar cu un produs medicamentos deja autorizat în România şi ca deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa a produsului de referinţa a consimţit ca în scopul examinării produsului în cauza să se facă referire la documentaţia toxicologica, farmacologica şi/sau clinica a produsului sau (cerere cu documentaţie redusă, în baza "consimţământului informat");

(îi) fie ca constituentul sau constituentii produsului medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută şi un nivel acceptabil de siguranţă, cu ajutorul unei bibliografii ştiinţifice detaliate (cerere "bibliografica");

(iii) fie ca produsul medicamentos este esenţial similar (dovedit prin studii de bioechivalenta când este cazul) cu un produs medicamentos care a fost autorizat în România pe baza unui dosar complet (produsul original/produsul de referinţa pentru România) şi care a ieşit de sub protecţia patentului (cerere cu documentaţie redusă bazată pe demonstrarea bioechivalentei, când este cazul, cu produsul original/de referinţa = cerere pentru produse generice).

Cu toate acestea, în cazul în care se intenţionează ca produsul medicamentos să fie folosit pentru o alta indicaţie terapeutică decât aceea a celorlalte produse medicamentoase aflate pe piaţa sau să fie administrat pe cai diferite sau în doze diferite, este necesar să fie transmise rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice şi/sau studiilor clinice adecvate.

b) În cazul produselor medicamentoase care conţin constituenti cunoscuţi care nu au mai fost utilizaţi în combinaţie pentru scopuri terapeutice, trebuie să fie prezentate rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice şi studiilor clinice referitoare la combinatia respectiva, fără să fie necesar să se prezinte date referitoare la fiecare constituent în mod individual. ...

Secţiunea C se va aplica prin analogie în cazurile în care sunt transmise referinţe bibliografice la datele publicate, în conformitate cu pct. (îi) al pct. 2 lit. a).

Articolul 10

(1) Documentele prevăzute la art. 9 pct. 1 lit. h) şi i) şi la pct. 2 lit. a) pct. (îi) trebuie să fie întocmite de experţi care au calificarile tehnice şi profesionale necesare, înainte ca ele să fie trimise la Agenţia Naţionala a Medicamentului. Aceste documente trebuie să fie semnate de experţi. ... (2) În concordanta cu calificarile lor, îndatoririle experţilor constau din: ... a) îndeplinirea sarcinilor care intra sub incidenţa specializărilor lor (chimie analitica, farmacologie sau ştiinţe experimentale similare, studii clinice) şi descrierea obiectivă a rezultatelor (calitativ şi cantitativ); ... b) prezentarea observaţiilor în concordanta cu Secţiunea C şi exprimarea clara a punctului de vedere, în mod deosebit asupra următoarelor aspecte: ...

- în cazul analistului, dacă produsul medicamentos este în concordanta cu compozitia declarata, prezentând orice dovada de sustinere a metodelor de control folosite de producător;

- în cazul farmacologului sau specialistului cu competenţa experimentala similară, toxicitatea produsului medicamentos şi proprietăţile farmacologice observate; - în cazul clinicianului, dacă a fost posibil sa stabilească efectele asupra persoanelor tratate cu produsul medicamentos care să corespundă cu datele prezentate de propunator în conformitate cu prevederile art. 2, dacă pacientii tolereaza bine produsul medicamentos, modul de administrare pe care îl recomanda clinicianul şi contraindicatiile şi reactiile adverse;

c) dacă este cazul, sa precizeze motivele pentru utilizarea datelor bibliografice menţionate la art. 9 pct. 2 lit. a) pct. (îi). ... (3) Rapoartele detaliate ale experţilor vor face parte din datele care însoţesc cererea pe care propunatorul o trimite Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ...

Articolul 11

(1) Cererea de autorizare va fi însoţită de câte 2 esantioane de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piaţa sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agenţia Naţionala a Medicamentului a ambalajului final după realizarea primei serii de producţie după eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa). ... (2) În cazurile prevăzute în hotărârea Consiliului Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 24/2002 în care este necesară efectuarea controlului de laborator în cadrul procedurii de autorizare, cererea de autorizare va fi însoţită de următoarele materiale, în vederea verificărilor de laborator: probe de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piaţa sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agenţia Naţionala a Medicamentului a ambalajului final după realizarea primei serii de producţie după eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa), în cantităţile necesare pentru a permite verificarea tuturor parametrilor de calitate înscrişi în specificăţia de calitate şi conform metodologiei prezentate în documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, substanţe de referinţa, reactivi aditionali (dacă este cazul), produşi de degradare (dacă este cazul), impuritati (dacă este cazul). ... (3) Dacă produsul medicamentos este prezentat în mai multe marimi de ambalaj, controlul de laborator se va efectua pe produsul ambalat în cea mai mica mărime de ambalaj; pentru celelalte marimi de ambalaj sunt necesare doar câte 2 esantioane prezentate astfel cum se precizează în alin. (1). ...

Articolul 12

Pentru fiecare forma farmaceutica şi concentraţie diferita a unui produs medicamentos prezentate sub aceeaşi denumire comercială, se depune cerere de autorizare separată.

Articolul 13

Documentaţia trebuie prezentată într-un singur exemplar, cu excepţia documentaţiei chimice, farmaceutice şi biologice care se va prezenta în 2 exemplare.

Articolul 14

Documentaţia trebuie prezentată strict în ordinea prevăzută în Secţiunea D, care face parte integrantă din prezentele reglementări.

Articolul 15

Documentaţia pentru produsele medicamentoase din import poate fi prezentată în limba română, engleza sau franceza.

Articolul 16

(1) Taxa de autorizare, stabilită prin hotărâre a Guvernului şi tarifele de autorizare, stabilite prin hotărâre a Consiliului de Administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi publicate în Buletinul Informativ al Agenţiei Naţionale a Medicamentului, se plătesc la depunerea cererii de autorizare. ... (2) Dacă a fost necesară efectuarea controlului de laborator, tarifele pentru controlul de laborator, stabilite prin hotărâre a Consiliului de Administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi publicate în Buletinul Informativ al Agenţiei Naţionale a Medicamentului, se plătesc după finalizarea controlului de laborator. ... (3) Dacă este cazul, la sfârşitul procedurii de evaluare, se vor face regularizări ale taxei şi tarifului de autorizare. ...

Articolul 17

Prevederile art. 16 nu se aplică în cazul produselor intrate în Agenţia Naţionala a Medicamentului înainte de 1 iulie 2000; pentru acestea, plata taxei şi tarifului de autorizare precum şi, dacă este cazul, a tarifelor pentru controlul de laborator, se face la încheierea procedurii de autorizare.

Capitolul III

Procedura de autorizare de punere pe piaţa

Articolul 18

Solicitanţii depun la Compartimentul primire documente-probe din Departamentul de evaluare-autorizare cererea de autorizare de punere pe piaţa, însoţită de documentaţia şi materialele menţionate la cap. II, corespunzătoare tipului de produs pentru care se solicita autorizarea.

Articolul 19

Compartimentul primire documente-probe verifica existenta tuturor documentelor necesare, aşezarea lor în ordinea solicitată, precum şi existenta esantioanelor de produs finit, şi, după caz, a probelor pentru controlul de laborator, a substanţelor de referinţa, a impuritatilor şi produsilor de degradare.

Articolul 20

Dacă documentaţia şi materialele prezentate de propunator nu sunt în conformitate cu prezentele reglementări, cererea de autorizare este respinsă şi se noteaza în registrul de primiri motivul respingerii.

Articolul 21

După achitarea taxei şi tarifului de autorizare şi intrarea banilor în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului, documentaţia de autorizare şi materialele necesare sunt repartizate serviciilor de evaluare şi, după caz, departamentelor de control ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Articolul 22

(1) Departamentele de control verifica metodologia de control descrisă în documentaţie şi materialele primite şi, în cazul existenţei unor lipsuri sau neclaritati, în 45 de zile de la data repartizării produselor în departamentul de control, se trimite propunatorului o adresa cu solicitări de completări, în care sunt înscrise toate solicitarile departamentului de control. ... (2) Face excepţie de la aceasta prevedere vaccinul gripal aflat sub incidenţa procedurii de autorizare/reautorizare pentru care verificarea metodologiei de control şi a probelor se organizează în asa fel încât să fie efectuată testarea în maximum 60 de zile de la data transmiterii lor. ...

Articolul 23

Dacă propunatorul nu răspunde tuturor solicitărilor integral, printr-o singura adresa şi în maximum 6 luni de la data primirii solicitării se întrerupe procedura de autorizare.

Articolul 24

Procesul de evaluare a documentaţiei de autorizare se finalizează cu emiterea, după caz, a unui raport final cu solicitări de completări, a unui raport final cu recomandarea autorizării sau a unui raport final cu respingerea autorizării.

Articolul 25

În cazul raportului final cu solicitări de completări, în maximum 6 luni de la primirea informării, propunatorul trebuie să răspundă integral la toate solicitarile formulate. În caz contrar, procedura de autorizare este întreruptă.

Articolul 26

În situaţia în care procedura de autorizare a fost întreruptă conform art. 6 sau 8, procedura poate fi reluată prin depunerea unei noi cereri de autorizare de punere pe piaţa însoţită de documentaţia completa, esantioanele de produs finit, şi, după caz, probele pentru controlul de laborator, substantele de referinţa, impuritatile şi produsii de degradare şi de plată taxelor şi tarifelor de autorizare, conform prevederilor din cap. II.

Articolul 27

După emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, împreună, cu rezultatele controlului de laborator, dacă este cazul, sunt prezentate în şedinţele Comisiei de autorizare de punere pe piaţa, în cadrul cărora se decide asupra eliberării autorizaţiei de punere pe piaţa.

Articolul 28

După formularea opiniei favorabile a Comisiei de autorizare de punere pe piaţa şi confirmarea de către Departamentul administraţie generală a încasării tuturor sumelor aferente procedurii de autorizare, se redactează autorizaţia de punere pe piaţa, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi informaţiile privind inscriptionarea ambalajului primar şi secundar aprobate de serviciul de specialitate din Departamentul evaluare-autorizare.

Articolul 29

Perioada de timp prevăzută pentru finalizarea procedurii de autorizare de punere pe piaţa este de maximum 18 luni de la data intrării în Agenţia Naţionala a Medicamentului a sumelor menţionate la art. 21.

Articolul 30

În situaţia în care au fost necesare completări ale documentaţiei, perioada de timp necesară pentru finalizarea procedurii se prelungeşte cu intervalul de timp în care au fost transmise completările.

Articolul 31

(1) În timpul procesului de evaluare, Departamentul de evaluare-autorizare poate cere efectuarea unei inspecţii la locul(rile) de producţie şi/sau a unei inspecţii la locul(rile) de desfăşurare a testelor preclinice şi/sau studiilor clinice de către inspectorii din Departamentul inspecţie farmaceutica al Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ... (2) În cazul în care, în timpul procedurii de evaluare apar neclaritati legate de metodologia de control, Departamentul evaluare-autorizare poate solicita departamentelor de control efectuarea unor verificări. În acest caz, propunatorul va trebui sa transmită, la solicitarea Departamentului evaluare-autorizare cantităţile necesare de produs finit precum şi substanţe de referinţa, reactivi aditionali (dacă este cazul), produşi de degradare (dacă este cazul), impuritati (dacă este cazul), în cantităţile necesare efectuării verificărilor de laborator. ...

Articolul 32

Autorizaţia de punere pe piaţa conţine datele de identificare ale produsului (denumire comercială, forma farmaceutica, concentraţie, compoziţie calitativă şi cantitativă, producător, loc de producţie, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa, cod ATC, modul de eliberare, mărimea ambalajului comercial, perioada de valabilitate) şi este însoţită de 3 anexe: rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi informaţii privind inscriptionarea.

Articolul 33

Produsele medicamentoase care au autorizaţie de punere pe piaţa vor fi înscrise şi în Registrul produselor medicamentoase autorizate în România; numărul de autorizaţie trebuie să fie înscris şi pe ambalajul secundar al produsului medicamentos; numărul este format din 3 grupuri de cifre care reprezintă:

- numărul autorizaţiei de punere pe piaţa;

- anul autorizării;

- numărul corespunzător tipurilor de ambalaj autorizate.

Articolul 34

(1) După eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţa, producătorul are obligaţia ca, în privinta metodelor de fabricaţie şi control prevăzute la cap. II, art. 9 pct. 1 lit. d) şi h), sa urmărească progresul ştiinţific şi tehnic şi să facă acele modificări care sunt necesare pentru ca produsul să fie fabricat şi verificat prin metode ştiinţifice general acceptate; aceste modificări trebuie să fie aprobate de Agenţia Naţionala a Medicamentului. ... (2) În cazul vaccinului gripal, documentaţia se actualizează anual în conformitate cu recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii privind tulpinile circulante pentru sezonul respectiv; documentaţia va include şi prezentarea studiilor clinice care demonstreaza eficacitatea produsului pentru sezonul curent, care este depusa la o dată anterioară probelor pentru control. ...

Articolul 35

Autorizaţia de punere pe piaţa este valabilă timp de 5 ani de la data emiterii ei de către Agenţia Naţionala a Medicamentului şi poate fi reînnoită pentru o noua perioada de 5 ani, la cererea deţinătorului acesteia.

Articolul 36

Acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa nu diminuează responsabilitatea civilă şi penală a producătorului şi a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa.

Articolul 37

(1) În timpul procedurii de autorizare, propunatorul poate să ceara întreruperea acesteia. ... (2) Documentaţia nu va fi returnată; Agenţia Naţionala a Medicamentului va păstra timp de 5 ani aceasta documentaţie. ...

Capitolul IV

Autorizarea de punere pe piaţa a produselor autorizate în Uniunea Europeană prin

procedura centralizata sau descentralizata

Articolul 38

Produsele medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura centralizata sau descentralizata, se autorizeaza în România prin procedurile simplificate ale Acordului de Cooperare a Autorităţilor Competente în Domeniul Medicamentului din Ţările Asociate [Cooperation Agreement of the Drug Regulatory Authorities from the Candidate Countries (CADREAC)], aprobate prin hotărârile Consiliului Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/2001, 8/2001 şi 9/2001.

Capitolul V

Autorizarea produselor medicamentoase româneşti realizate prin cooperare

Articolul 39

Producătorii români pot realiza produse medicamentoase prin cooperare cu:

a) un producător străin care are produsul autorizat în ţara de origine sau în doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o ţara membra a Conferintei Internaţionale pentru Armonizare (ICH) dar care nu este autorizat în România; ... b) un producător străin care are produsul autorizat în ţara de origine sau în doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o ţara membra a Conferintei Internaţionale pentru Armonizare (ICH) şi care este autorizat în România; ... c) un producător român care are produsul autorizat în România. ...

Articolul 40

(1) În cazul produselor prevăzute la art. 39 lit. a) se aplică procedura obişnuită de autorizare de punere pe piaţa, descrisă la cap. III. ... (2) Documentaţia de autorizare trimisa la Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să conţină documentele elaborate de cei doi parteneri, pentru etapele de fabricaţie proprii. ... (3) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa poate fi producătorul străin sau producătorul român sau altă persoană juridică, în funcţie de prevederile contractului de cooperare. ...

Articolul 41

În cazul produselor româneşti realizate prin cooperare, prevăzute la art. 39 lit. b) şi c), care conduc la eliberarea unei noi autorizaţii de punere pe piaţa, se aplică procedurile descrise în hotărârea Consiliului Ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 22/2002.

Articolul 42

Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora noi reglementări privind cooperarea în fabricatia produselor medicamentoase, pe măsura ce vor fi identificate noi tipuri de cooperări.

Capitolul VI

Respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţa

Articolul 43

Agenţia Naţionala a Medicamentului poate respinge cererea de autorizare de punere pe piaţa a unui produs medicamentos dacă, după verificarea documentaţiei prezentate se dovedeşte ca:

a) produsul medicamentos este daunator în condiţii normale de utilizare; ... b) produsul medicamentos este lipsit de eficacitate terapeutică sau aceasta este insuficient demonstrata de propunator; ... c) compozitia calitativă şi cantitativă nu este declarata; ... d) documentaţia trimisa la Agenţia Naţionala a Medicamentului nu corespunde prevederilor Secţiunilor C şi D care fac parte integrantă din prezentele reglementări. ...

Articolul 44

În cazul unei opinii nefavorabile a Agenţiei Naţionale a Medicamentului, solicitantul este anuntat în scris despre respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţa; respingerea este însoţită de un raport justificativ, care se bazează pe concluziile rapoartelor de evaluare.

Articolul 45

În termen de 30 zile de la primirea raportului de respingere, solicitantul poate transmite Agenţiei Naţionale a Medicamentului o contestaţie care trebuie să fie însoţită de justificări detaliate pentru susţinerea acesteia.

Articolul 46

În termen de 90 de zile de la primirea contestaţiei şi a documentelor justificative, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să comunice un răspuns privind soluţionarea contestaţiei.

Capitolul VII

Reînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţa (reautorizarea)

Articolul 47

Autorizaţia de punere pe piaţa poate fi reînnoită la cererea deţinătorului acesteia.

Articolul 48

(1) Cererea pentru reautorizare se depune la Agenţia Naţionala a Medicamentului cu 6 luni înainte de data de expirare a autorizaţiei precedente. ... (2) Având în vedere necesitatea actualizării documentaţiei de autorizare a produselor «vechi» pentru a corespunde reglementărilor în vigoare armonizate cu legislaţia europeană, cererea de reautorizare trebuie să fie însoţită de următoarele documente, întocmite în conformitate cu Secţiunea C şi prezentate în conformitate cu Secţiunea D care fac parte integrantă din prezentele reglementări: ... a) în cazul reautorizarii produselor originale sau de referinţa, dosarul complet (toate 4 părţile) cu documentaţia actualizată în conformitate cu reglementările în vigoare; ... b) în cazul reautorizarii produselor generice, partea 1 şi partea 2 a documentaţiei şi, dacă este cazul, studii de bioechivalenta, actualizate în conformitate cu reglementările în vigoare; ... (3) Documentele vor fi însoţite de esantioane de produs finit şi, dacă este cazul, de alte materiale necesare, în conformitate cu prevederile cap. II art. 11. ... (4) În plus faţă de documentele şi materialele menţionate la alin. (1), (2) şi (3), se depune la Agenţia Naţionala a Medicamentului dosarul cu reactiile adverse semnalate în ultimii 5 ani. ...

Articolul 49

Etapele procedurii de reautorizare sunt identice cu cele prezentate la cap. 3, cu excepţia duratei acesteia care poate ajunge până la maximum 6 luni de la data intrării în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului a sumelor aferente taxei şi tarifului de autorizare, în situaţia în care nu au fost necesare completări ale documentaţiei.

Articolul 50

Dacă pentru un produs medicamentos nu se solicita reînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţa în termenul prevăzut la art. 48, acesta poate fi menţinut în circuitul terapeutic până la epuizarea cantităţilor distribuite în reţeaua farmaceutica, dar nu mai mult de 12 luni de la expirarea valabilităţii autorizaţiei de punere pe piaţa.

Capitolul VIII

Suspendarea şi retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa

Articolul 51

În cazurile în care este pusă în pericol sănătatea populaţiei, la solicitarea Ministerului Sănătăţii şi Familiei, sau prin autosesizare, Agenţia Naţionala a Medicamentului suspenda sau retrage autorizaţia de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman.

Articolul 52

Agenţia Naţionala a Medicamentului poate propune Ministerului Sănătăţii şi Familiei, suspendarea temporară a autorizaţiei de punere pe piaţa a unui produs medicamentos de uz uman în cazul în care producătorul a schimbat oricare din datele cuprinse în dosarul care a stat la baza autorizării acestuia, fără a anunta Agenţia Naţionala a Medicamentului.

Articolul 53

Suspendarea încetează când producătorul va realiza parametrii din dosarul aprobat iniţial sau ca urmare a aprobării variatiilor.

Articolul 54

Retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa poate fi propusă de către Agenţia Naţionala a Medicamentului, în următoarele situaţii:

a) în cazul în care produsul medicamentos este depăşit de progresele terapeutice, are eficacitate nesatisfacatoare, nu corespunde parametrilor de calitate, prezintă un bilanţ beneficiu-risc necorespunzător; ... b) la apariţia unor efecte adverse severe sau a altor proprietăţi dăunătoare; ... c) când producătorul solicita oprirea fabricaţiei; ... d) când nu sunt respectate reglementările privind publicitatea. ...

Articolul 55

După comunicarea deciziei Ministerului Sănătăţii şi Familiei privind suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa propuse de Agenţia Naţionala a Medicamentului, aceasta informează producătorul şi, după caz, deţinătorul, despre suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa.

Capitolul IX

Supravegherea produselor medicamentoase

Articolul 56

(1) Agenţia Naţionala a Medicamentului urmăreşte dacă eficacitatea, siguranţa şi calitatea produselor medicamentoase de uz uman indigene şi din import se confirma după autorizarea de punere pe piaţa, în timpul utilizării în terapeutică; în acest scop, Agenţia Naţionala a Medicamentului: ... a) primeşte din Sistemul Naţional de Farmacovigilenta, de la producătorii români şi străini de medicamente, institute de cercetare ştiinţifică, de învăţământ superior medico-farmaceutic, personal sanitar, personal farmaceutic, unităţi farmaceutice, persoane particulare, informaţii privind reactii adverse, intoxicatii, interactiuni, deficiente de calitate, dezvoltarea rezistentei, lipsa eficacitatii, semnalate în legătură cu unele produse medicamentoase şi alte produse de uz uman autorizate în România, precum şi informaţii în legătură cu produse contrafăcute apărute pe piaţa farmaceutica românească; ... b) evalueaza şi interpretează informaţiile primite referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase şi a altor produse de uz uman şi propune măsurile administrative necesare. ... (2) Pentru produsele biologice de import provenite din tari membre PIC/S, după autorizare, se renunţa la controlul de laborator pentru fiecare lot sau serie de produs; producătorii străini sunt obligaţi să prezinte Agenţiei Naţionale a Medicamentului, certificatul de control pentru lotul importat emis de autorităţile competente din ţara de origine. ... (3) Prevederile alin. (2) nu se aplică pentru vaccinul gripal; acesta se controlează serie de serie/lot de lot privind existenta tulpinilor de virus gripal recomandate de OMS. ... (4) În acest scop deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va prezenta Agenţiei Naţionale a Medicamentului documentaţia anuală reactualizata, şi anume date privind caracterizarea tulpinilor, metode de testare, inclusiv protocoalele şi rezultatele studiilor clinice, care să ateste eficacitatea vaccinului pentru noul sezon; producătorii vor pune la dispoziţia Agenţiei Naţionale a Medicamentului rezultatele studiilor clinice pentru sezonul respectiv, la o dată anterioară prezentării esantionului pentru control prevăzut a fi utilizat în sezonul respectiv. ... Secţiunea B

CERERE PENTRU AUTORIZAREA/REAUTORIZARE DE PUNERE PE PIATA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

1. Denumirea comercială a produsului şi codul ATC

Denumire comercială*):

Cod ATC:

*) Dacă denumirea comercială propusă este diferita de cea prevăzută în autorizaţia emisă de autoritatea competentă se va prezenta o justificare.

1 1. Denumirea substanţei/substanţelor active

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Notă: numai o singura denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de prioritati: Denumirea Comuna Internationala (DCI)*), Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Romrna, denumirea comuna, denumirea ştiinţifică.

*) Substanţa activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratata, dacă este relevant.

1.2. Grupa farmacoterapeutica (a se folosi codul ATC curent)

Codul ATC*)

Grupa farmacoterapeutica

*) Indicaţi dacă codul ATC nu este încă stabilit.

2. Forma farmaceutica, concentraţia, calea de administrare, ambalajul şi mărimea ambalajului

2.1. Forma farmaceutica şi concentraţia

Forma farmaceutica*):

Concentraţia:

*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.

2.2. Calea de administrare*)

*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.

2.3. Ambalajul, modul de închidere şi dispozitivul de administrare, cuprinzând descrierea materialului din care este construit*)

*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.

Pentru fiecare tip de ambalaj precizati:

2.3.1 Mărimea ambalajului:

2.3.2 Termenul de valabilitate propus:

2.3.3 Termenul de valabilitate propus după prima deschidere a ambalajului:

2.3.4 Termenul de valabilitate propus după reconstituire sau diluare:

2.3.5 Condiţii de păstrare:

[ ] Nu este necesar să se declare condiţiile de păstrare	[ ] A se păstra la temperaturi sub 30°C
[ ] A se păstra la temperaturi sub 25°C	[ ] A se păstra la temperaturi de 2-8°C
[ ] A se păstra la congelator	[ ] A se păstra în condiţii speciale

*) Se vor preciza condiţiile necesare.

2.3.6 Condiţii propuse după prima deschidere a ambalajului:

3. Statutul legal

3.1. Clasificare propusă

[ ] Cu prescripţie medicală

[ ] Fără prescripţie medicală

4. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa/persoana de contact/compania

4.1 Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa propus

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐

│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare cu Agenţia Naţionala a │

│4.2.├────────────────┤Medicamentului intimpul procedurii de autorizare/ │

│ │[ ] Compania │reautorizare │

└────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐

│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru plata taxei şi tarifelor de │

│4.3.├────────────────┤autorizare/reautorizare │

│ │[ ] Compania │ │

└────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

┌────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare între deţinătorul autorizaţiei de punere│

│4.4.├─────────────┤pe piaţa şi Agenţia Naţionala a Medicamentului după autorizare, dacă │

│ │[ ] Compania │este diferita de persoana/compania de la pct. 4.2. │

└────┴─────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

4.5. Persoana responsabilă pentru activitatea de farmacovigilenta*)

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

*) A se anexa CV-ul persoanei responsabile.

4.6 Persoana responsabilă pentru activitatea serviciului ştiinţific (serviciu care răspunde de informaţiile privind produsele medicamentoase puse pe piaţa) în România

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

5. Producătorii

5.1. Producătorul/producătorii autorizat/autorizaţi răspunzător/răspunzători de eliberarea seriilor (asa cum este precizat în prospect şi pe eticheta)

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Se va anexa o copie după autorizaţia de funcţionare [pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE)] sau certificatul GMP şi se va prezenta o justificare dacă se propun mai mulţi producători responsabili de eliberarea seriilor produsului.

5.1.1. Pentru vaccinuri - detalii referitoare la laboratorul de stat sau laboratorul desemnat pentru acest scop care efectuează eliberarea oficială a seriilor

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

5.2. Producătorul/producătorii produsului medicamentos şi locurile de fabricaţie (cuprinzând locurile de fabricaţie a diluantului şi solventului)

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

a) Se va prezenta o scurta descriere a operaţiilor efectuate de producătorul formei dozate/ambalate etc. ... b) Se va anexa schema fluxului indicând succesiunea diferitelor locuri de producţie implicate în procesul de fabricaţie. ... c) Se va anexa copia autorizaţiei de funcţionare dacă locul de fabricaţie este situat în AEE. ... d) Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de producţie din ţările membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţia de Farmacie [Pharmaceutical Inspecţion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele de la pct. c) ... e) Pentru locurile de producţie din ţările care nu fac parte din categoria c) şi d) se va prezenta copia certificatului GMP şi ultimul raport de inspecţie efectuat de un inspector din ţările membre PIC/S sau ICH ...

5.3. Producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active*)

*) Se va menţiona numai producătorul final.

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Farmacopeea Europeană a eliberat un certificat de conformitate pentru substanţa/substantele activa/active?

[ ] Da

[ ] Nu

Dacă da, se precizează:

Substanţa:

Numele producătorului:

Numărul de referinţa:

Data ultimei verificări*):

*) Se va anexa o copie a certificatului.

Exista un Drug Master File pentru substanţa activa?

[ ] Da

[ ] Nu

Dacă da, se precizează:

Substanţa:

Numele producătorului:

Numărul de referinţa:

Data ultimei verificări:

Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanţa activa.

Se va anexa o copie a confirmării scrise a producătorului de substanţa activa referitoare la informarea propunatorului în cazul modificării procesului de fabricaţie sau a specificatiilor.

În cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau Drug Master File pentru substantele active, se vor prezenta informaţii privind substanţa activa conform cap. I, pct. II.C.1.2. din Secţiunea D.

5.4. Companiile folosite pe bază de contract pentru efectuarea studiilor de biodisponibilitate şi bioechivalenta*)

*) Pentru fiecare companie folosită pe bază de contract se va menţiona locul unde se efectuează testele analitice şi locul unde sunt colectate datele clinice.

Nume:

Adresa: Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Activităţile efectuate

6. Compozitia calitativă şi cantitativă (substanţa/substantele activa/active şi excipientul/excipientii

Se va preciza la ce cantitate se referă compozitia (de exemplu: 1 comprimat).

Se va/vor enumera substanţa/substantele activa/active separat de excipient/excipienti.

Substanţa/substantele activa/active:

┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐

│ │ │ Unitate de │ Referinţa/ │

│ Denumire │ Cantitate │ măsura │ monografia │

│ │ │ │ standard │

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘

Excipient/excipienti*):

┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐

│ │ │ Unitate de │ Referinţa/ │

│ Denumire │ Cantitate │ măsura │ monografia │

│ │ │ │ standard │

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤

└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘

Notă:

*) numai o singura denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de prioritati: DCI**)-ul, Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Romrna, denumirea comuna, denumirea ştiinţifică. **) Substanţa activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratata, dacă este relevant.

6.1. Detalii despre orice supradozare vor fi prezentate separat:

- Substanţa/substantele activa/active:

- Excipient/excipienti:

6.2. Enumerati materialele de origine animala şi/sau umană conţinute sau folosite în procesul de fabricaţie al produsului medicamentos:

[ ] Da

[ ] Nu

Dacă da, se precizează:

┌─────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ │ Funcţie*) │ │

│ ├────┬────┬───┼─────────────────────┬────────────┬─────────────┬────────────────────┤

│ │ │ │ │ Origine animala │ │ │ Certificat de │

│ Nume │ │ │ │ susceptibilă la │Alta origine│ Origine │conformitate pentru │

│ │ SA │ EX │ R │ encefalopatie │ animala │ umană │ encefalopatie │

│ │ │ │ │ spongiforma │ │ │ spongiforma │

│ │ │ │ │ transmisibila │ │ │ transmisibila │

├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤

├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤

├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤

├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤

├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤

└─────────┴────┴────┴───┴─────────────────────┴────────────┴─────────────┴────────────────────┘

*) SA = substanţa activa; EX = excipient (inclusiv materii prime folosite la fabricatia substanţei active/excipientului); R = reactiv/mediu de cultura (inclusiv acelea folosite la prepararea băncilor de celule master şi de lucru).

7. Numărul şi data autorizaţiei de punere pe piaţa*):

*) Se va anexa o copie după acest document sau certificatul produsului farmaceutic în formatul recomandat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS)

Numărul autorizaţiei:

Data autorizaţiei:

8. Ţările unde produsul a fost autorizat

┌────────────────┬─────────────┬────────────────────┬─────────────────────────┐

│ Ţara: │ Numărul │ Data autorizaţiei: │ Denumirea comercială │

│ │autorizaţiei:│ │ │

├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤

├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤

├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤

├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤

└────────────────┴─────────────┴────────────────────┴─────────────────────────┘

9. Ţările unde producătorul a prezentat o cerere de autorizare de punere pe piaţa

┌──────────────────────┬───────────────────────────────┬──────────────────────┐

│ Ţara: │ Numărul cererii: │ Data cererii: │

├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤

├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤

├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤

├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤

└──────────────────────┴───────────────────────────────┴──────────────────────┘

10. Ţările unde autoritatea competentă a refuzat/suspendat/revocat autorizaţia produsului**)

Ţara	Refuzat	Suspendat	Revocat
[ ]	[ ]	[ ]
[ ]	[ ]	[ ]
[ ]	[ ]	[ ]
[ ]	[ ]	[ ]

*) specificati motivele pentru fiecare situaţie.

11. Tipul de cerere

Precizarea tipului de cerere.

[ ] autorizare de punere pe piaţa

[ ] reautorizare de punere pe piaţa

[ ] pentru produse medicamentoase autorizate de Agenţia Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizata

[ ] pentru produse medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura descentralizata

[ ] pentru produse medicamentoase care conţin entităţi chimice noi

[ ] pentru produse medicamentoase care conţin substanţe cunoscute dar care nu au mai fost utilizate în combinaţie în scopuri terapeutice

[ ] pentru produse medicamentoase la care se accepta documentaţie redusă în baza "consimtamrntului informat"

[ ] pentru produse medicamentoase generice (dacă produsul original/de referinţa a fost autorizat în România)

[ ] pentru produse medicamentoase cu utilizare medicală bine stabilită

[ ] pentru produse radiofarmaceutice

[ ] pentru produse biologice

[ ] pentru produse fitoterapeutice

[ ] pentru produse homeopate

[ ] pentru produse obţinute prin biotehnologie

12. Cererea este susţinută de:

Partea I - rezumatul dosarului	[ ]
Partea a II-a - documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica	[ ]
Partea a III-a - documentaţia toxicologica şi farmacologica	[ ]
Partea a IV-a - documentaţia clinica	[ ]
Esantioane de produs medicamentos	[ ]
Substanţe de referinţa, impuritati, produşi de degradare	[ ]

13. Declaraţie şi semnatura

Semnatarul îşi asuma răspunderea asupra informaţiilor înscrise în aceasta cerere şi confirma ca toate datele existente care au relevanta pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos sunt prezentate în partea a II-a, a III-a şi a IV-a, după caz.

Numele şi funcţia

Semnatura solicitantului

Data

Secţiunea C STANDARDELE ŞI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ŞI CLINICE CU PRIVIRE LA

TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

INTRODUCERE

Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 şi pct. 2 lit. a) vor fi prezentate în 4 părţi, întocmite în conformitate cu cerinţele stabilite în prezenta secţiune şi luând în considerare modul de prezentare descris în Secţiunea D.

În pregătirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare, propunatorul trebuie să ţină seama de ghidurile referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase publicate de Comisia Europeană în "Regulile care guvernează produsele medicamentoase în Comunitatea Europeană", Volumul III şi suplimentele acestora: Ghidurile privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman.

Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos vor fi incluse în cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. În mod deosebit vor fi prezentate toate detaliile relevante ale oricăror teste farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu după ce a fost eliberata autorizaţia de punere pe piaţa, orice schimbare a datelor în dosar, orice noua informaţie care nu s-a aflat în cererea originala şi în toate rapoartele de farmacovigilenta, vor fi transmise Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Titlurile generale ale prezentei secţiuni prezintă cerinţele pentru toate categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole conţinând cerinţe suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice derivate din sânge şi plasma umană. Cerinţele suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice sunt aplicabile, de asemenea, şi produselor medicamentoase obţinute prin procesele menţionate în Partea A şi primul paragraf l Părţii B din Anexa la Reglementarea nr. 2309/93/CEE .

Partea 1

REZUMATUL DOSARULUI

A. Date administrative

Produsul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere pe piaţa va fi identificat după denumirea comercială şi numele substanţei/substanţelor active, împreună cu forma farmaceutica, metoda de administrare, concentraţie şi prezentare a finala, incluzând ambalajul.

Vor fi prezentate numele şi adresa propunatorului, împreună cu numele şi adresa producătorilor şi locurile implicate în diferitele stadii de fabricaţie (inclusiv producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active) şi, când este relevant, adresa importatorului.

Propunatorul va identifica numărul de volume de documentaţie trimise pentru susţinerea cererii şi va indica numărul de esantioane şi, dacă este cazul, ce alte materiale au fost furnizate.

Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizaţiei de fabricaţie pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul ţărilor membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspecţion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ale Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele din AEE, sau a certificatului GMP împreună cu raportul de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţara membra PIC/S sau ICH, în cazul celorlalte tari, împreună cu o lista a ţărilor în care a fost eliberata autorizaţie de punere pe piaţa, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, asa cum a fost aprobat de autorităţile competente ale ţărilor respective şi o lista a ţărilor în care au fost trimise cereri.

B. Rezumatul caracteristicilor produsului

Propunatorul va prezenta un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).

În plus, propunatorul va furniza esantioane sau machete ale ambalajului, etichetelor şi prospectului de ambalaj pentru produsul medicamentos în cauza, conform prevederilor de la Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).

C. Rapoartele experţilor

În conformitate cu prevederile Secţiunii A cap. II art. 10 alin. (2), în documentaţia de autorizare trebuie prezentate rapoartele experţilor privind documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, privind documentaţia farmacotoxicologica şi respectiv documentaţia clinica.

Rapoartele experţilor vor prezenta evaluarea critica a calităţii produsului medicamentos şi a investigatiilor efectuate pe animale şi fiinţe umane precum şi toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele experţilor vor fi în asa fel redactate încât să permită cititorului să obţină o buna înţelegere a proprietăţilor, calităţii, specificatiilor propuse şi metodelor de control, siguranţei, eficacitatii, avantajelor şi dezavantajelor produsului medicamentos.

Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ într-o anexa a raportului expertului, incluzând, ori de câte ori este posibil formatul de tabel sau forma grafica. Raportul expertului şi forma rezumativa vor conţine trimiteri precise la informaţiile conţinute în documentaţia principala.

Fiecare raport al expertului va fi pregătit de o persoană cu experienta şi calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat şi datat de expert şi va fi însoţit de o scurta informare referitoare la pregătirea profesională, instruirea şi experienta profesională a expertului. Trebuie, de asemenea, declarata relaţia profesională a expertului cu propunatorul.

Partea a 2-a

TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA ŞI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Toate procedurile de testare trebuie să corespundă stadiului de progres ştiinţific la momentul pregătirii dosarului de autorizare şi trebuie să fie proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie să fie prezentate în documentaţia de autorizare.

Toate procedurile de testare trebuie să fie descrise suficient de detaliat astfel încât să fie reproductibile în testele de control, efectuate la solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie să fie descris suficient de detaliat şi, de preferinta, să fie însoţit de o diagrama. Formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoţite, dacă este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, aceasta descriere poate fi înlocuită printr-o referire detaliată la farmacopeea respectiva.

A. Datele calitative şi cantitative ale constituentilor

Conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. c), datele şi documentele care trebuie să însoţească cererile de autorizare de punere pe piaţa, trebuie să fie trimise în conformitate cu următoarele cerinţe:

1. Date calitative

1.1. "Datele calitative" ale constituentilor produsului medicamentos desemnează sau descriu următoarele:

- substanţa/substantele activa/active,

- constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau cantitatea folosită, incluzând coloranti, conservanti, adjuvanti, stabilizanti, diluanti, emulsifianti, substanţe corectoare de gust sau aromatizanti etc.,

- constituentii prevăzuţi a fi ingerati sau administrati în alt mod pacientilor, ca forma de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule gelatinoase, capsule rectale etc.). Aceste date vor fi însoţite de orice informaţii relevante cu privire la ambalaj şi, dacă este cazul, la modul sau de închidere, împreună cu detalii referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau administrat şi care vor fi livrate împreună cu produsul medicamentos.

1.2. În cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie radiomarcat după livrarea de către producător, substanţa activa este considerată ca fiind parte a formulării care urmează sa poarte sau sa lege radionuclidul. Vor fi prezentate detalii privind sursa de radionuclid. În plus, vor fi declarate orice componente esenţiale pentru radiomarcare.

Într-un generator, atât radionuclidul mama cat şi radionuclidul fiica sunt considerate substanţe active.

2. "Terminologia uzuală" care trebuie folosită la descrierea constituentilor produsului medicamentos, înseamnă:

- în cazul substanţelor care apar în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, titlul principal al monografiei respective, cu referire la farmacopeea respectiva,

- în cazul altor substanţe, denumirea comuna internationala (DCI) recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), care poate fi însoţită de o alta denumire comuna sau, în lipsa acestora, de denumirea ştiinţifică exactă; orice substanţa care nu are DCI sau o denumire ştiinţifică exactă va fi descrisă prin declararea modului de preparare şi provenientei, la care trebuie adăugate, dacă este cazul, orice alte detalii relevante,

- în cazul colorantilor, desemnarea prin codul "E" prevăzut pentru ei în Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei Statelor Membre cu privire la colorantii autorizaţi pentru a fi folosiţi în produsele medicamentoase asa cum a fost ea amendata în 1985, care a fost transpusa prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.

3. Date cantitative

3.1. "Datele cantitative" ale substanţelor active ale produsului medicamentos se referă, în funcţie de forma farmaceutica respectiva, la masa sau numărul de unităţi de activitate biologica, fie pe unitate dozata, fie pe unitatea de masa sau volum, pentru fiecare substanţa activa.

Unităţile de activitate biologica vor fi utilizate pentru substantele care nu pot fi definite chimic. În cazul în care a fost definită o Unitate Internationala (UI) de activitate biologica de către OMS, se va utiliza aceasta unitate. În cazul în care nu a fost definită o Unitate Internationala, unităţile de activitate biologica vor fi exprimate într-un asemenea mod încât sa furnizeze informaţii clare asupra activităţii substanţei.

Ori de câte ori este posibil, va fi indicată activitatea biologica pe unitatea de masa.

Aceste informaţii vor fi completate după cum urmează:

- în cazul preparatelor injectabile, prin masa sau unităţile de activitate biologica pentru fiecare substanţa activa pe ambalaj, luând în considerare volumul utilizabil al produsului după reconstituire, dacă este cazul;

- în cazul produselor medicamentoase care urmează să fie administrate sub forma de picaturi, prin masa sau unităţile de activitate pentru fiecare substanţa activa continuta în numărul de picaturi corespunzătoare la 1 ml sau 1 g de preparat;

- în cazul siropurilor, emulsiilor, preparatelor granulate şi altor forme farmaceutice care trebuie administrate în cantităţi măsurate, prin masa sau unităţile de activitate biologica pentru fiecare substanţa pe cantitatea masurata.

3.2. Substantele active prezente sub forma de compuşi sau derivati vor fi desemnate cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar, prin masa entitatii sau entitatilor active din molecula.

3.3. Pentru produse medicamentoase conţinând o substanţa activa care este pentru prima data subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piaţa în România şi care este o sare sau hidrat, substanţa activa va fi exprimată în termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Următoarele produse medicamentoase autorizate în România conţinând aceeaşi substanţa activa vor avea compozitia cantitativă declarata în acelaşi mod ca în cazul primului produs autorizat.

3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin unităţi de activitate biologica, cu excepţia alergenilor foarte bine definiţi pentru care concentraţia poate fi exprimată prin masa/unitate de volum.

3.5. Cerinţa de a exprima conţinutul substanţelor active în termenii masei entitatilor active, asa cum se precizează la pct. 3.3., poate să nu fie aplicată în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea va fi exprimată în becquereli la o anume data şi, dacă este necesar, şi ora, cu referire la fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul de radiaţie.

4. Dezvoltarea farmaceutica

4.1. Trebuie furnizată o explicaţie cu privire la alegerea compoziţiei, constituentilor şi ambalajului şi funcţiile excipientilor în produsul finit. Explicatia trebuie susţinută de date ştiinţifice privind dezvoltarea farmaceutica. Trebuie declarata şi justificată supradozarea în timpul fabricaţiei, dacă aceasta exista.

4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltării farmaceutice trebuie să includă şi referiri la puritatea chimica/radiochimica şi relaţia acesteia cu biodistributia.

B. Descrierea metodei de fabricaţie

5. Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizare conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. d), va fi redactată astfel încât sa reprezinte un rezumat adecvat al naturii operaţiilor efectuate.

În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie va include cel puţin:

- menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să poată evalua dacă procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice pot sa influenteze negativ constituentii;

- în cazul fabricaţiei continue, detalii complete cu privire la precautiile care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;

- formula de fabricaţie utilizata, cu caracteristicile cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantităţile de excipienti fiind totuşi prezentate în termeni aproximativi atâta vreme cat forma farmaceutica respectiva impune aceasta; se vor menţiona orice substanţe care pot sa dispara în timpul fabricaţiei; se va menţiona şi justifica orice supradozare;

- declararea etapelor de fabricaţie la care se efectuează prelevări de probe pentru controlul interfazic, în cazul în care alte date din documentaţia de sustinere a cererii de autorizare demonstreaza ca asemenea teste sunt necesare pentru controlul de calitate al produsului finit;

- studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie, în cazul în care nu a fost utilizata o metoda standard de fabricaţie sau în cazul în care validarea procesului de fabricaţie este critica pentru produsul respectiv;

- în cazul produselor medicamentoase sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurilor aseptice utilizate.

6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricaţie va include, de asemenea, detalii referitoare la fabricatia kit-ului şi detalii referitoare la procesarea finala recomandată pentru a produce produsul medicamentos radiofarmaceutic.

Pentru radionuclizi vor fi discutate reactiile nucleare implicate.

C. Controlul materiilor prime

7. În cadrul acestei secţiuni prin "materii prime" se înţeleg toţi constituentii produsului medicamentos şi, dacă este necesar, ai ambalajului acestuia, asa cum se face referire la lit. A, pct. 1.

În cazul:

- unei substanţe active nedescrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alta farmacopee de circulaţie internationala sau,

- unei substanţe active descrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alta farmacopee de circulaţie internationala dar care este preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt menţionate în monografiile din farmacopeile citate anterior şi pentru care monografia nu este potrivita pentru a controla în mod adecvat calitatea sa, care este fabricata de o persoană diferita de propunator, acesta din urma poate aranja ca descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, controlului de calitate în timpul procesului de fabricaţie şi validării procesului să fie transmise direct la Agenţia Naţionala a Medicamentului de către producătorul de materie prima. În acest caz, producătorul de materie prima va furniza totuşi propunatorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urma pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul finit.

Producătorul de materie prima va confirma în scris propunatorului ca va asigura consistenta serie de serie a produsului şi nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificăţiile fără sa îl informeze pe propunator. Documentele şi datele de susţinerea cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa vor include, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) şi i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în mod deosebit pentru substantele active, referitoare la controlul calităţii tuturor constituentilor utilizaţi. Acestea vor fi transmise în concordanta cu următoarele prevederi:

7.1. Materii prime cu monografii în farmacopei

Monografiile din Farmacopeea Europeană vor fi aplicabile tuturor substanţelor care apar în aceasta.

În cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în România, trebuie respectate prevederile Farmacopeei Române sau a altor farmacopei de circulaţie internationala.

În cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în alte tari decât România, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulaţie internationala.

Constituentii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei Române, Farmacopeei Europene sau altor farmacopei de circulaţie internationala sunt considerate ca fiind în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauza sau o copie a monografiei în cauza.

Totuşi, în cazul în care o materie prima cu monografie în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, a fost preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt controlate în monografiile din farmacopeile menţionate, aceste impuritati şi limitele lor maxime de toleranta trebuie declarate şi trebuie descrise procedurile adecvate de testare a acestora.

Colorantii trebuie, în toate cazurile, sa satisfacă cerinţele Directivei 78/25/CEE transpusa în România prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.

În cererea de autorizare de punere pe piaţa trebuie declarate testele de rutina efectuate pe fiecare serie de materie prima.

În cazul în care specificăţia continuta în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala este insuficienta pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate cere specificăţii mai adecvate de la deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa.

Agenţia Naţionala a Medicamentului va informa autorităţile responsabile de farmacopeea în discuţie despre obiectiunile respective. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va furniza autorităţilor responsabile de farmacopeea în discuţie detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca nefiind satisfăcătoare şi despre specificăţiile suplimentare care au fost folosite.

În cazul în care o materie prima nu este descrisă în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internationala, poate fi acceptată şi conformitatea cu o monografie dintr-o alta farmacopee, cu condiţia transmiterii de către propunator a unei copii a monografiei, însoţită, dacă este cazul, de validarea procedurilor de control conţinute de monografia respectiva şi, dacă este cazul, de o traducere a acestor documente.

7.2. Materiile prime care nu au monografii în farmacopei

Constituentii care nu se găsesc în nici o farmacopee vor fi descrisi sub forma unei monografii cu următoarele capitole:

a) numele substanţei în conformitate cu lit. A, pct. 2 care va fi însoţit de orice denumire comercială sau sinonim ştiinţific; ... b) definitia substanţei, realizată într-o formă similară cu aceea utilizata în Farmacopeea Europeană, care va fi însoţită de orice dovada de sustinere necesară, în special cu privire la structura moleculara, dacă este cazul; va fi însoţită de o descriere adecvată a metodei de sinteza. În cazul în care substantele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricaţie, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanţa care este constanta atât în compozitia cat şi în efectele sale; ... c) metodele de identificare pot fi descrise în forma tehnicilor complete asa cum sunt folosite pentru producţia substanţei şi în forma testelor care trebuie să fie efectuate ca teste de rutina; ... d) testele de puritate vor fi descrise în relaţie cu suma totală a impuritatilor previzibile, în special acele care pot avea un efect daunator şi, dacă este necesar, acelea care, în cazul unei combinatii de substanţe la care se referă cererea de autorizare, pot sa afecteze în mod negativ stabilitatea produsului medicamentos sau sa distorsioneze rezultatele analitice; ... e) cu privire la substantele complexe din plante sau de origine animala/umană, trebuie facuta o distincţie între cazurile în care efecte farmacologice multiple determina să fie necesar controlul chimic, fizic, biologic al principalilor constituenti şi cazul substanţelor care conţin unul sau mai multe grupe de principii având activitate similară, în cazul cărora o metoda generală de dozare poate fi acceptată; ... f) când se folosesc materiale de origine animala/umană, trebuie să fie descrise metode prin care să se asigure lipsa agenţilor patogeni potenţiali; ... g) pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile posibile, purtatorul, utilizarea şi activitatea specifică; ... h) vor fi prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare în timpul depozitarii materiilor prime şi, dacă este necesar, perioada maxima de depozitare înainte de retestare. ...

7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influenţa biodisponibilitatea

Următoarele informaţii privind substanţa activa, fie ca sunt sau nu listate în farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substanţei active, dacă biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:

- forma cristalina;

- mărimea particulelor, dacă este cazul după pulverizare;

- starea de solvatare;

- coeficientul de partitie ulei/apa; dacă este cazul, pot fi de asemenea cerute valorile pKa şi pH.

Primele trei aspecte nu sunt aplicabile în cazul substanţelor folosite numai în soluţie.

8. Prevederile prezentului punct se aplică în cazul produselor medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice şi produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umană.

În cadrul prezentului punct, prin "materii prime" se înţeleg orice substanţe folosite la fabricatia produsului medicamentos; se includ constituentii produsului medicamentos şi, dacă este necesar, ai ambalajului sau, asa cum se prevede la lit. A, pct. 1, ca şi materialele sursa cum sunt microorganisme, tesuturi de origine vegetala sau animala, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animala, celule obţinute prin biotehnologie. Originea şi istoricul materiilor prime vor fi descrise şi documentate.

Descrierea materiilor prime va include şi strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea lor şi toate procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calităţii, siguranţei şi păstrarea aceloraşi caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.

8.1. Când sunt folosite bănci de celule, trebuie să se demonstreze ca celulele caracteristice au rămas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru producţie şi mai departe de acesta.

8.2. Samanta, băncile de celule, pool-urile de ser sau plasma şi, ori de câte ori este posibil, materialul sursa din care au fost derivate, vor fi testate contra agenţilor adventitiali.

Dacă prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul corespondent va fi utilizat numai atunci când procesari ulterioare asigura eliminarea şi/sau inactivarea acestora, şi acest lucru va fi validat.

8.3. Ori de câte ori va fi posibil, producţia de vaccinuri va fi bazată pe un sistem de loturi de samanta şi pe bănci de celule bine stabilite.

Pentru vaccinurile virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infectios vor fi demonstrate pe samanta. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrata pe samanta; dacă aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile atenuarii vor fi demonstrate în stadiul de producţie.

8.4. Pentru alergeni, specificăţiile şi metodele de control pentru materialele sursa vor fi descrise cat mai detaliat posibil. Descrierea trebuie să includă detalii cu privire la colectare, pretratament şi depozitare.

8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, originea şi criteriile şi procedurile de colectare, transport şi depozitare ale materialului sursa vor fi descrise şi documentate.

Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.

9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele ţinta ale iradierii.

D. Măsuri specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale.

10. Propunatorul trebuie să demonstreze ca produsul medicamentos este fabricat în concordanta cu hotărârile Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 şi 25/2001, referitoare la reducerea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin produse medicamentoase.

E. Teste de control efectuate în stadiile intermediare ale procesului de fabricaţie.

11. datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) şi i) şi pct. 2 lit. a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control ale produsului care pot fi executate într-un stadiu intermediar al procesului de fabricaţie, în vederea asigurării consistentei caracteristicilor tehnice ale procesului de producţie.

Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitatii produsului medicamentos cu formula atunci când, în mod excepţional, un propunator propune o metoda analitica de testare a produsului finit care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor constituentilor excipientului care se supun aceloraşi cerinţe ca şi substantele active).

Acelaşi lucru este valabil şi în cazul în care controlul de calitate al produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales dacă produsul medicamentos este definit în mod esenţial prin metoda de preparare.

12. Pentru produse medicamentoase biologice, ca de exemplu produse medicamentoase imunologice şi produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale stadiilor de producţie care nu sunt specificate în Farmacopeea Europeană, sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internationala.

Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea vor fi verificate în cursul fiecărui ciclu de producţie, în afară de cazul când aceasta forma de control depinde de un test pentru care disponibilitatea animalelor susceptibile este limitată. În acest caz, testul va fi executat până când consistenta producţiei şi corelarea cu controalele interfazice adecvate a fost stabilită şi ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.

13. Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi caracterizate cantitativ şi calitativ într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

F. Teste de control asupra produsului finit

14. Pentru controlului produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos include toate unităţile unei forme farmaceutice care sunt făcute din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp data.

Cererea pentru autorizarea de punere pe piaţa va prezenta lista acelor teste care sunt executate în mod obişnuit pe fiecare serie de produs finit. Frecventa testelor care nu sunt executate în mod obişnuit va fi precizată. Vor fi indicate limitele la eliberarea seriilor.

Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) şi i) şi pct. 2 lit. a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control asupra produsului finit. Ele vor fi înaintate conform următoarelor cerinţe:

Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri şi preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau din alta farmacopee de circulaţie internationala, sunt aplicabile tuturor produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt precizate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulaţie internationala, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor fi utilizate ca ghiduri.

Dacă sunt folosite proceduri de testare şi limite, altele decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulaţie internationala, vor trebui aduse dovezi ca produsul finit va îndeplini, dacă va fi testat în conformitate cu aceste monografii, cerinţele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutica în cauza.

14.1. Caracteristici generale ale produsului finit

Anumite teste ale caracteristicilor generale ale produsului vor fi întotdeauna incluse printre testele asupra produsului finit. Aceste teste vor face referire, ori de câte ori este posibil, la controlul maselor medii şi deviatiilor maxime, la teste mecanice, fizice şi microbiologice, caracteristici organoleptice, caracteristici fizice cum ar fi densitate, pH, indice de refractie etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici, standardele şi limitele de toleranta vor fi specificate de către propunator pentru fiecare caz particular.

Condiţiile de testare, atunci când este cazul, echipamentele/aparatele utilizate şi standardele vor fi descrise în detalii precise atunci când nu sunt specificate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulaţie internationala; aceleaşi reguli se vor aplica şi în cazul când metodele prescrise de asemenea farmacopei nu sunt aplicabile.

În plus, formele farmaceutice solide administrate oral vor fi supuse, dacă este cazul, unor studii în vitro asupra eliberării şi vitezei de dizolvare a substanţei sau substanţelor active; aceste studii vor fi executate de asemenea în cazul în care administrarea se face pe alte cai, dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului considera necesar acest lucru.

14.2. Identificarea şi dozarea substanţelor active

Identificarea şi dozarea substanţelor active vor fi efectuate fie pe o mostra reprezentativa medie din serie, fie pe un număr de unităţi dozate analizate individual.

În afară de cazul când exista justificarea necesară, devierea maxima acceptabilă în conţinutul de substanţa activa a produsului finit nu trebuie să depăşească §5% la momentul fabricaţiei.

Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună şi să justifice limitele tolerantei maxime acceptabile în conţinutul de substanţa activa a produsului finit până la sfârşitul duratei prevăzute de valabilitate a produsului.

În anumite cazuri excepţionale de amestecuri deosebit de complexe, unde dozarea substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantităţi foarte mici ar necesita investigaţii complicate, dificil de efectuat pe fiecare serie, dozarea uneia sau mai multor substanţe active în produsul finit poate fi omisa, cu condiţia expresă ca asemenea determinări cantitative să fie făcute în stadii intermediare ale procesului de producţie. Aceasta derogare nu poate fi extinsă la caracterizarea substanţelor în cauza. Aceasta tehnica simplificata va fi suplimentata printr-o metoda de evaluare cantitativă care să permită Agenţiei Naţionale a Medicamentului sa verifice conformitatea produsului medicamentos cu specificăţiile sale după ce a fost pus pe piaţa.

O dozare cantitativă în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţiile adecvate cu privire la calitatea produsului. O asemenea dozare cantitativă va include, ori de câte ori va fi posibil, materiale de referinţa şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de încredere. În cazul în care aceste teste nu pot fi efectuate pe produsul finit, ele vor putea fi efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

În cazul în care detaliile date la pct. B arata ca o supradozare semnificativă a unei substanţe active este folosită la fabricarea unui produs medicamentos, descrierea testelor de control asupra produsului finit vor include, când este cazul, investigarea chimica şi, unde va fi necesar, toxico-farmacologica a transformărilor pe care le-a suferit substanţa şi eventual caracterizarea şi/sau dozarea cantitativă a produsilor de degradare.

14.3. Identificarea şi dozarea constituentilor excipientului

Atât cat va fi necesar, excipientul sau excipientii vor fi supuşi cel puţin la teste de identificare.

Procedura de testare propusă pentru identificarea colorantilor trebuie să permită verificarea faptului ca asemenea substanţe sunt conţinute de lista anexată Directivei 78/25/CEE , transpusa în România prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.

Un test pentru limita superioară şi inferioară va fi obligatoriu în ceea ce priveşte agenţii conservanti, ca şi un test pentru limita superioară pentru oricare alt constituent al excipientului care poate influenţa în mod advers funcţiile organismului; un test pentru limita superioară şi inferioară va fi obligatoriu în cazul excipientilor care pot afecta biodisponibilitatea substanţei active, în afară de cazul când biodisponibilitatea este garantată de alte teste.

14.4. Teste de siguranţă

a) În afară de testele farmaco-toxicologice trimise odată cu cererea de autorizare de punere pe piaţa, detaliile testelor de siguranţă, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranta locală pe animale vor fi incluse în specificăţiile analitice ori de câte ori aceste teste trebuie efectuate în mod obişnuit pentru verificarea calităţii produsului. ... b) Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt prevăzute în Farmacopeea Europeană sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internationala, vor fi utilizate ca ghiduri procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice). ... c) Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea radionuclidica, puritatea radiochimica şi activitatea specifică. Pentru conţinutul de radioactivitate, devierea de la precizările de pe eticheta nu trebuie să depăşească §10%. ...

Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testarii pentru radionuclizii mama şi fiica. Pentru eluati de generator, vor fi furnizate testele pentru radionuclizii mama şi pentru alte componente ale sistemului generator.

Pentru kit-uri, specificăţiile produsului finit trebuie să includă teste de performanţă ale produselor după radiomarcare. Vor trebui incluse controalele corespunzătoare ale puritatii radiochimice şi radionuclidice a compusului radiomarcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare va fi identificat şi dozat.

G. Teste de stabilitate

15. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. g) şi h) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerinţe:

Va fi furnizată o descriere a investigatiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate.

În cazul în care un produs finit poate da naştere la produşi de degradare, propunatorul trebuie să declare acest lucru şi sa indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare.

Concluziile vor conţine rezultatele analizelor, justificând perioada de valabilitate propusă în condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile produsului finit la sfârşitul perioadei de valabilitate în aceste condiţii de depozitare.

Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.

Un studiu al interactiunii dintre produs şi ambalajul primar va fi furnizat ori de câte ori se considera ca exista riscul unei asemenea interactiuni, mai ales în ceea ce priveşte preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.

16. În cazul produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare ale stabilitatii efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie. În plus, va trebui facuta o evaluare a stabilitatii produsului finit folosindu-se alte teste secundare.

17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informaţiile despre stabilitate vor fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi şi produsele radiomarcate. Stabilitatea în timpul utilizării produselor radiofarmaceutice mulţi-doze va fi documentata.

Partea a 3-a

TESTE TOXICOLOGICE ŞI FARMACOLOGICE

I. Introducere

1. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) şi pct. 2 lit. a) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerinţe:

Efectuarea testelor de siguranţă trebuie să se efectueze în conformitate cu Regulile de buna practica de laborator definite de hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/1999.

Testele toxicologice şi farmacologice trebuie să indice:

a) toxicitatea potenţiala a produsului şi orice efect nedorit sau periculos care poate surveni în condiţiile propuse de utilizare pe fiinţele umane; acestea trebuie evaluate în raport cu starea patologica în cauza; ... b) proprietăţile farmacologice ale produsului, în raport atât cantitativ cat şi calitativ cu utilizarea propusă pe fiinţele umane. Toate rezultatele trebuie să fie sigure şi cu aplicabilitate generală. Ori de câte ori va fi necesar, vor fi folosite proceduri matematice şi statistice în elaborarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor. ...

În plus, este necesar să fie furnizate personalului clinic informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului.

2. În cazul în care un produs medicamentos este prevăzut pentru utilizare topica, trebuie investigata absorbtia sistemica, luându-se în considerare utilizarea produsului pe pielea lezata şi absorbtia prin alte suprafeţe relevante. Numai dacă se dovedeşte ca absorbtia sistemica în aceste condiţii este neglijabila pot fi omise testele de toxicitate sistemica la doze repetate, testele de toxicitate fetala şi studiile funcţiilor de reproducere.

Dacă, totuşi, absorbtia sistemica este demonstrata prin experimentare terapeutică, vor fi efectuate pe animale testele de toxicitate, inclusiv, atunci când este necesar, testele de toxicitate fetala.

În toate cazurile, testele de toleranta locală după aplicare repetată vor fi efectuate cu deosebită atenţie şi vor include examinari histologice; posibilitatea sensibilizarii va fi cercetata şi orice potenţial carcinogenic va fi investigat în cazurile prevăzute de pct. II lit. E.

3. Pentru produsele medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, cerinţele acestei Părţi pot sa necesite să fie adaptate produselor individuale; ca urmare, programul de testare efectuat va fi justificat de către propunator.

La stabilirea programului de testare, vor fi luate în considerare următoarele:

- toate testele care necesita administrarea repetată a produsului vor fi concepute pentru a lua în calcul posibila inductie de anticorpi şi interferenta cu aceştia;

- examinarea funcţiei reproductive, a toxicitatii embrio-fetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi potenţialului carcinogenic va fi luată în considerare; în cazul în care anumiti componenţi, alţii decât substanţa sau substantele active sunt incriminati, validarea inlaturarii lor poate să înlocuiască studiul.

4. Pentru produsele radiofarmaceutice, se apreciază ca toxicitatea poate fi asociata unei doze de radiaţie. În diagnostic, aceasta este o consecinţa a utilizării produselor radiofarmaceutice; în terapie, aceasta este proprietatea dorita. Evaluarea siguranţei şi eficacitatii produselor radiofarmaceutice va defini, prin urmare, cerinţe pentru unele aspecte privitoare la produsele medicamentoase şi dozimetria radiatiei. Expunerea organelor/tesuturilor la radiaţie va fi documentata. Estimarile dozei de radiaţie absorbită vor fi calculate conform unui sistem specific, recunoscut internaţional, pe o cale de administrare specifică.

5. În cazul unui excipient utilizat pentru prima data în domeniul farmaceutic vor fi investigate toxicologia şi proprietăţile farmacocinetice.

6. În cazul în care exista posibilitatea unei degradari semnificative în timpul depozitarii produsului medicamentos, trebuie luată în considerare toxicologia produsilor de degradare.

II. EFECTUAREA TESTELOR

A. Toxicitatea

1. Toxicitatea după doza unica

Un test acut este un studiu cantitativ şi calitativ al reactiilor toxice care pot rezultă dintr-o singura administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în produsul medicamentos, în proportiile şi starea fizico-chimica în care sunt prezente în produsul finit real.

Testul de toxicitate acuta trebuie efectuat pe doua sau mai multe specii de mamifere de origine cunoscută, în afară de cazul în care o singura specie poate fi justificată. Cel puţin doua cai de administrare vor fi folosite în mod normal, una fiind identică cu, sau similară, celei propuse în cazul utilizării pe fiinţele umane şi cealaltă asigurând expunerea sistemica la substanţa.

Acest studiu va acoperi semnele observate, incluzând reactiile locale. Perioada în care animalele pe care se efectuează testele vor fi ţinute sub observatie va fi fixată de către investigator astfel încât să fie relevanta din punct de vedere al distrugerii sau refacerii tesuturilor sau organelor, de obicei pe o perioadă de 14 zile dar nu mai puţin de 7 zile, dar în asa fel încât animalele sa nu fie expuse unor suferinţe prelungite.

Animalele care mor în timpul perioadei de ţinere sub observatie trebuie să fie autopsiate, ca şi toate animalele care supravietuiesc până la sfârşitul perioadei de ţinere sub observatie. Trebuie luate în considerare examinari histopatologice asupra oricărui organ care manifesta transformări macroscopice la autopsie. Trebuie obţinută o cantitate maxima de informaţii de la animalele folosite în cadrul studiului.

Testele de toxicitate după doza unica trebuie să fie efectuate în asa fel încât semnele toxicitatii acute să fie relevate şi modul în care a survenit moartea să fie stabilit atât cat este posibil şi rezonabil. La speciile potrivite, o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative şi informaţii cu privire la relaţia doza - efect trebuie obţinute, dar nu se cere un înalt nivel de precizie.

Aceste studii pot da anumite indicaţii cu privire la efectele probabile ale unei supradoze acute la om şi pot fi utile în conceptia studiilor de toxicitate care ar necesita o dozare repetată pe speciile animale potrivite.

În cazul unor substanţe active în combinaţie, studiul trebuie efectuat în asa fel încât să se verifice dacă are loc mărirea toxicitatii sau dacă apar alte efecte toxice.

2. Toxicitatea după doze repetate (toxicitate sub-acuta sau cronica)

Testele de toxicitate după doze repetate sunt concepute sa pună în evidenta orice transformări fiziologice sau anatomo-patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a combinatiei de substanţe active examinate şi sa determine cum se raportează aceste transformări la dozaj.

În general, este de preferat să fie efectuate doua teste: unul pe termen scurt, cu o durată de doua până la patru săptămâni, iar celălalt pe termen lung. Durata celui de-al doilea va depinde de condiţiile de uz clinic. Scopul sau va fi de a determina prin experimentare, marja de dozaj non-toxica a produsului şi, în mod normal, trebuie să dureze de la trei la şase luni.

În ceea ce priveşte produsele medicamentoase care urmează să fie administrate o singură dată la om, va fi efectuat un test unic cu durata între doua şi patru săptămâni.

Dacă totuşi, având în vedere durata propusă de utilizare la fiinţele umane, investigatorul considera necesar să efectueze experimente cu durata mai mica sau mai mare, acesta va trebui sa precizeze motivele care au determinat acesta decizie.

Trebuie de asemenea motivat dozajul ales.

Testele de toxicitate după doze repetate vor fi efectuate pe doua specii de mamifere care trebuie să nu fie rozatoare. Alegerea caii sau căilor de administrare folosite va depinde de utilizarea terapeutică prevăzută şi posibilităţile de absorbţie sistemica. Metoda şi frecventa dozajului vor trebui de asemenea clar precizate.

Doza maxima va fi aleasă astfel încât sa pună în evidenta efectele dăunătoare.

Dozele mai mici vor permite apoi să fie determinata toleranta animalului la produs.

Ori de câte ori va fi posibil, şi întotdeauna în cazul experimentelor pe rozatoare mici, conceptia procedurilor de experimentare şi control trebuie să fie pe potriva importantei problemei de rezolvat şi trebuie să permită determinarea limitelor fiduciale.

Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi biochimice, mai ales cele referitoare la mecanismul excretor, şi, de asemenea, pe rapoartele de autopsie şi datele histologice insotitoare. Alegerea şi amploarea fiecărui grup de teste va depinde de specia de animal folosit şi de stadiul cunoştinţelor tehnice la acel moment.

În cazul unor combinatii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu excepţia cazurilor în care testele de toxicitate acuta şi sub-acuta au demonstrat potentializarea sau apariţia altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil de către investigator care va trebui sa expuna motivele acestor modificări.

B. Examinarea funcţiei de reproducere

Dacă rezultatele altor teste dau orice indicaţie care ar sugera producerea de efecte dăunătoare asupra progeniturii sau afectarea funcţiei de reproducere masculine sau feminine, aceasta va fi cercetata prin testele corespunzătoare.

C. Toxicitate embrio-fetala şi perinatala

Aceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice şi mai ales teratogenice observate în timpul conceptiei atunci când produsul medicamentos în curs de investigare a fost administrat femelei în timpul gestatiei.

Deşi până în prezent aceste teste au avut numai o valoare de predictie limitată în ceea ce priveşte aplicarea rezultatelor la fiinţele umane, sunt considerate furnizoare de informaţii importante acolo unde rezultatele arata efecte cum ar fi resorbtia şi alte anomalii.

Omiterea acestor teste, fie din cauza ca produsul medicamentos nu va fi folosit în mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificată corespunzător.

Studiile de toxicitate embrio-fetala vor fi în mod normal efectuate pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie rozatoare. Studii peri- şi postnatale trebuie efectuate asupra a cel puţin una din specii. Acolo unde metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este cunoscut ca fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie să fie inclusă. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeaşi ca în cazul testelor de toxicitate după doze repetate.

Detaliile testului (număr de animale, cantităţi administrate, periodizarea administrării şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul când va fi pregatita documentaţia şi de nivelul de semnificaţie statistica pe care trebuie să îl atinga rezultatul.

D. Potenţial mutagenic

Scopul studiului potenţialului mutagenic este de a pune în evidenta schimbările pe care o substanţa le poate cauza în materialul genetic al indivizilor sau celulelor şi care au ca efect diferenţa permanenta şi ereditara a succesorilor faţă de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru fiecare substanţa noua.

Numărul şi tipul rezultatelor şi criteriilor de evaluare vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice de la momentul când este pregatita documentaţia.

E. Potenţial carcinogenic

Testele în vederea determinării efectelor carcinogenice vor fi cerute în mod normal:

a) în cazul substanţelor care prezintă analogii chimice importante cu compuşi carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuţi; ... b) în cazul substanţelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor toxicologice pe termen lung; ... c) în cazul substanţelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor de potenţial mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen scurt. ...

Astfel de teste pot fi de asemenea cerute în cazul substanţelor care urmează a fi incluse în produse medicamentoase care vor fi probabil administrate regulat pe o perioadă lungă din viaţa pacientului.

La determinarea detaliilor testelor va fi luat în considerare stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul în care este pregatita documentaţia.

F. Farmacodinamia

Acest titlu acoperă variatiile cauzate de produsul medicamentos în funcţiile sistemelor fiziologice, fie ca aceste funcţii sunt normale sau modificate experimental.

Studiul va urma doua abordari distincte.

Mai întâi, vor fi descrise în mod adecvat acţiunile pe care se bazează recomandarea folosirii în practica terapeutică. Rezultatele vor fi exprimate în termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc.) şi, ori de câte ori va fi posibil, vor fi comparate cu informaţii referitoare la o substanţa cu activitate cunoscută. În cazul în care este declarata o acţiune terapeutică mai puternica pentru o substanţa, diferenţa va fi demonstrata şi expusă ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic.

În continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologica generală a substanţei, făcând referire în mod special la reactiile adverse. În general, vor fi investigate funcţiile principale ale sistemelor fiziologice. Profunzimea acestei investigaţii trebuie crescută cu cat dozele potenţial producătoare de reactii adverse se apropie de cele care produc efectul principal pentru care substanţa este propusă.

Tehnicile experimentale, în afară cazului când sunt proceduri standard, trebuie descrise suficient de detaliat încât să poată fi reproduse, iar investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Rezultatele experimentale trebuie precizate clar şi, atunci când este relevanta pentru test, trebuie citata semnificatia lor statistica.

Orice modificare cantitativă a raspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei va fi investigata dacă nu exista motive temeinice care să susţină contrariul.

Teste pe combinatii de substanţe active pot fi impuse fie de premize farmacologice, fie de indicaţii ale efectului terapeutic.

În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interactiuni care pot da valoare combinatiei pentru uzul terapeutic.

În al doilea caz, acolo unde justificarea ştiinţifică pentru combinaţie este cautata prin experimentare terapeutică, investigatia va trebui sa determine dacă efectele asteptate de la combinaţie pot fi demonstrate pe animale, şi importanţa oricăror efecte colaterale va fi cel puţin investigata.

Dacă o combinaţie include o substanţa activa noua, aceasta trebuie ca mai întâi sa fi fost studiata pe larg.

G. Farmacocinetica

Farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active în organism şi acoperă studiul absorbtiei, distribuţiei, biotransformarii şi excretiei substanţei.

Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atât prin metode fizice, chimice şi biologice, cat şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei insesi.

Informaţiile cu privire la distribuţie şi eliminare (de exemplu biotransformare şi excretie) vor fi necesare în toate cazurile în care asemenea informaţii sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni şi în cazul substanţelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu numerosi agenţi de diagnostic etc.).

Este necesară investigarea farmacocinetica a substanţelor farmacologic active.

În cazul unor combinatii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor prezentelor reglementări, studiile farmacocinetice pot sa nu fie necesare, dacă testele de toxicitate şi experimentarea terapeutică justifica aceasta omisiune.

H. Toleranta locală

Scopul studiilor de toleranta locală este de a stabili dacă produsele medicamentoase (atât substantele active cat şi excipientii) sunt tolerate în regiuni ale corpului care pot intră în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării în uz clinic. Strategia de testare va fi în asa fel aleasă încât orice efecte mecanice ale acţiunilor de administrare sau activităţilor pur fizico-chimice ale produsului să fie diferenţiate de cele toxicologice şi farmacodinamice.

I. Utilizare medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (îi) faptul ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu un nivel acceptabil de siguranţă, se vor aplica următoarele reguli specifice:

a) Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentelor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanţa a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizării substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţifică publicată) şi coerenta evaluărilor ştiinţifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenţei "utilizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană. ... b) Documentaţia trimisa de propunator trebuie să acopere toate aspectele evaluării siguranţei şi trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţifică publicată cu privire la experienta rezultată din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentaţia, atât favorabilă cat şi nefavorabila, trebuie să fie comunicată. ... c) O atenţie deosebită trebuie acordată oricărei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă este considerată valabilă deşi unele studii lipsesc. ... d) Raportul expertului trebuie să explice relevanta oricăror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenţionează să fie pus pe piaţa. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează sa i se acorde autorizaţia de punere pe piaţa deşi exista diferenţe. ... e) Experienta post-marketing cu alte produse conţinând aceiaşi componenţi este de o importanţa deosebită şi propunatorii trebuie să acorde o atenţie specială acestei probleme. ...

Partea a 4-a

DOCUMENTAŢIE CLINICA

Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererile de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) şi pct. 2 lit. a) vor fi înaintate în concordanta cu prevederile de mai jos.

Un studiu clinic reprezintă orice studiu sistematic al produselor medicamentoase pe subiecti umani, pacienti sau voluntari, pentru a descoperi sau verifica efectele şi/sau a identifica orice reactie adversa la produsele investigationale şi/sau a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi excretia lor pentru a stabili eficacitatea şi siguranţa produselor.

Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piaţa se va baza pe studii clinice care vor include studii de farmacologie clinica concepute sa determine eficacitatea şi siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare, conform indicaţiilor terapeutice de utilizare la fiinţele umane. Avantajele terapeutice trebuie să depăşească riscurile potenţiale.

A. Cerinţe generale

Datele clinice care trebuie furnizate conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) şi pct. 2 lit. a) trebuie să permită formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific asupra satisfacerii de către produsul medicamentos a criteriilor care reglementează acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa. În acelaşi timp, o cerinţa esenţială este ca rezultatele studiilor clinice, atât cele favorabile cat şi cele nefavorabile, să fie comunicate.

Studiile clinice trebuie să fie întotdeauna precedate de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale conform cerinţelor Părţii a 3-a. Investigatorul trebuie să aibă cunoştinţa de concluziile trase din studiile farmacologice şi toxicologice, prin urmare propunatorul trebuie să-i furnizeze cel puţin brosura investigatorului, constând în toate informaţiile relevante cunoscute înaintea începerii studiului clinic incluzând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice, informaţii toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice anterioare, cu datele adecvate care să justifice tipul, puterea şi durata studiului propus; rapoartele farmacologice şi toxicologice complete vor fi furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umană sau animala, se vor lua toate măsurile necesare pentru a fi asigurata împiedicarea transmiterii agenţilor infectiosi anterior începerii studiului clinic.

B. Desfăşurarea testelor

1. Reguli de buna practica în studiul clinic [Good Clinicul Practices (GCP)]

1.1. Toate fazele investigatiei clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate şi bioechivalenta vor fi concepute, implementate şi raportate conform regulilor GCP.

1.2. Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice definite în actuala versiune revizuită a Declaraţiei de la Helsinki. În principiu, va fi obţinut şi documentat consimţământul informat şi dat de bunăvoie al fiecărui subiect al studiului clinic.

Protocolul studiului clinic (inclusiv conceptia statistica), cererea de aprobare şi documentaţia vor fi transmise de către sponsor şi/sau investigator în vederea unei opinii din partea comitetului de etica corespunzător. Studiile nu pot sa înceapă înaintea obţinerii în scris a opiniei acestui comitet.

1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite, scrise în mod sistematic, de organizare, desfăşurare, colectare de date, documentare şi verificare a studiilor clinice.

1.4. În cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat sa folosească radionuclizi în scopuri medicale.

2. Arhivarea

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va face demersurile necesare în vederea arhivarii documentaţiei.

a) Investigatorul va face demersurile necesare pentru reţinerea codurilor de identificare ale pacientilor pentru cel puţin 15 ani după încheierea sau întreruperea studiului clinic. ... b) Dosarele pacientilor ca şi informaţiile provenite din alte surse vor fi păstrate pe durata maxima autorizata de spital, institut sau cabinet privat. ... c) Sponsorul sau alt deţinător de informaţii va retine orice alta documentaţie care are legătură cu studiul atâta timp cat produsul este autorizat. Aceste proceduri vor include: ...

- protocolul conţinând scopul, obiectivele, conceptia statistica şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detaliile despre produsul investigat, produsul medicamentos de referinţa şi/sau ale produsului placebo folosit;

- proceduri standard de operare;

- toate opiniile scrise asupra protocolului şi procedurilor;

- brosura investigatorului;

- formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului;

- raportul final;

- certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile.

d) Raportul final va fi reţinut de către sponsor sau proprietarul în drept, timp de cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat. ...

Orice schimbare de proprietate a informaţiilor va fi documentata.

Toate informaţiile şi documentele vor fi puse la dispoziţia autorităţilor competente la cererea acestora.

C. Prezentarea rezultatelor

1. Datele fiecărui studiu clinic trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite o judecata obiectivă:

- protocolul incluzând scopul, obiectivele şi conceptia statistica şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detalii privind produsul investigat;

- certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile;

- lista investigatorilor, cu numele, adresa, funcţia, calificarea şi îndatoririle clinice ale fiecărui investigator, statul în care a avut loc studiul şi ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient în parte, inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al studiului;

- raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de către toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).

2. Datele studiilor clinice la care se face referire mai sus vor fi trimise Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Naţionala a Medicamentului, propunatorul poate să omita o parte din aceste informaţii. Documentaţia completa va trebui furnizată dacă va fi cerută în mod special.

3. Observaţiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic indicând:

a) numărul şi sexul pacientilor trataţi; ... b) selecţia şi distribuţia în funcţie de vârsta a grupului de pacienti investigati şi testele comparative; ... c) numărul de pacienti retrasi prematur din studiu şi motivele retragerii; ... d) în cazul în care au fost efectuate studii clinice în condiţiile de mai sus, dacă grupul de control: ...

- nu a primit nici un tratament;

- a primit placebo;

- a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;

- a primit un alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase.

e) frecventa reactiilor adverse observate; ... f) detalii cu privire la pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu persoane în vârsta, copii, femei în timpul sarcinii sau menstruatiei sau a căror stare fiziologica sau patologica necesita atenţie specială; ... g) parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii şi rezultatele în termenii acestor parametri; ... h) o evaluare statistica a rezultatelor când aceasta este cerută de protocolul studiului şi sunt implicaţi factori variabili. ...

4. Investigatorul va exprima, în concluziile sale asupra datelor experimentale, o opinie asupra siguranţei produsului în condiţii normale de utilizare, asupra tolerantei, eficacitatii şi a oricăror informaţii referitoare la indicaţii, contraindicatii, doze şi durata medie a tratamentului ca şi asupra oricăror precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptome clinice ale supradozajului. În raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile sale, o opinie asupra siguranţei şi eficacitatii produsului medicamentos investigat în numele tuturor centrelor.

5. În plus, investigatorul va raporta întotdeauna observaţiile sale privind:

a) orice semn de obisnuinta, dependenta sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de produsul medicamentos; ... b) orice interactiune care a fost observata cu alte produse medicamentoase administrate concomitent; ... c) criteriile de excludere a subiectilor din studii; ... d) decese care s-au produs în timpul studiului sau în perioada următoare acestuia. ...

6. Datele referitoare la o noua combinaţie de substanţe medicamentoase trebuie să fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi şi trebuie dovedite siguranţa şi eficacitatea combinatiei.

7. Omisiunea parţială sau totală a datelor trebuie explicata. Dacă apar rezultate neaşteptate în timpul desfăşurării studiului, trebuie efectuate şi verificate noi teste toxicologice şi farmacologice.

Dacă produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrării repetate, ca şi stabilirea dozajului pentru termen lung.

D. Farmacologia clinica

1. Farmacodinamie

Acţiunea farmacologica corelata cu eficacitatea trebuie să fie demonstrata şi va include:

- relaţia doza-răspuns şi durata ei în timp;

- justificarea dozajului şi condiţiilor de administrare;

- modul de acţiune, dacă este posibil.

Va fi, de asemenea, descrisă acţiunea farmacodinamica care nu are legătură cu eficacitatea.

Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiintelor umane nu va fi suficienta prin ea însăşi pentru a justifica concluziile cu privire la orice efect terapeutic potenţial particular.

2. Farmacocinetica

Vor fi descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:

- absorbtia (viteza şi mărimea);

- distribuţia;

- metabolismul;

- excretia.

Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj în special în cazul pacientilor cu risc cat şi diferenţele între om şi speciile animale folosite în studiile preclinice.

3. Interactiuni

Dacă este normal ca produsul medicamentos să fie administrat concomitent cu alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare comuna efectuate pentru a demonstra posibilele modificări ale acţiunii farmacologice.

Dacă exista interactiuni farmacodinamice/farmacocinetice între substanţa şi alte produse medicamentoase sau substanţe ca alcool, cafeina, tutun sau nicotina, posibil să fie luate concomitent sau dacă asemenea interactiuni sunt posibile, ele trebuie să fie descrise şi discutate, în mod deosebit din punctul de vedere al relevantei clinice şi relatiei cu declararea interactiunilor în rezumatul caracteristicilor produsului.

E. Biodisponibilitatea/bioechivalenta

Evaluarea biodisponibilitatii trebuie să fie efectuată în toate cazurile în care este necesar, de exemplu când doza terapeutică este apropiată de doza toxica sau când testele anterioare au relevat anomalii care pot fi corelate cu proprietăţile farmacodinamice, asa cum este absorbtia variabila.

În plus, va fi efectuată o evaluare a biodisponibilitatii când este necesar să se demonstreze bioechivalenta produselor medicamentoase la care se face referire la Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a).

F. Eficacitatea şi siguranţa clinica

1. În general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice controlate" şi, dacă este posibil, randomizate; orice alt model va fi justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz şi va depinde de consideratii etice; astfel va fi, în unele cazuri, mult mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou produs medicamentos cu aceea a unui produs medicamentos deja utilizat în terapeutică şi care are valoarea terapeutică demonstrata decât cu efectul unui produs placebo.

În măsura în care este posibil, şi în mod special, în cazul studiilor în care efectul produsului nu poate fi măsurat în mod obiectiv, trebuie luate măsuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzând metode de randomizare şi lucru în sistem "orb".

2. Protocolul studiului trebuie să includă o descriere detaliată a metodelor statistice care trebuie folosite, numărul şi motivele includerii subiectilor (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificaţie care trebuie folosit şi descrierea unităţii statistice. Trebuie luate măsuri pentru a evita subiectivismul şi, în mod deosebit, vor fi documentate metodele de randomizare. Includerea unui număr mare de subiecti într-un studiu nu poate fi o alternativa adecvată pentru un studiu controlat în mod adecvat.

3. Declaraţii clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare care nu sunt demonstrate ştiinţific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.

4. Valoarea datelor privind eficacitatea şi siguranţa produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare va fi mult crescută dacă asemenea date provin de la diferiţi investigatori competenţi care lucrează în mod independent.

5. Pentru vaccinuri şi seruri, starea imunologica şi vârsta populaţiei studiului şi epidemiologia locală sunt de importanţa critica, de aceea vor fi monitorizate în timpul studiilor şi vor fi descrise în întregime.

Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute în asa fel încât sa pună în evidenta transmiterea potenţiala a agentului de imunizare de la subiectii vaccinati la cei nevaccinati. Dacă transmiterea este posibila, trebuie studiata stabilitatea genotipica şi fenotipica a agentului imunizant.

Pentru vaccinuri şi alergeni, studiile de urmărire vor include teste imunologice adecvate şi, când este cazul, dozarea anticorpilor.

6. Pertinenta diferitelor studii în ceea ce priveşte evaluarea siguranţei şi valabilitatea metodelor de evaluare vor fi discutate în raportul expertului.

7. Toate reactiile adverse, inclusiv valorile de laborator anormale vor fi prezentate şi discutate individual, cu deosebire:

- în termenii experienţei reactiilor adverse generale şi

- în funcţie de natura, gravitatea şi cauzalitatea efectelor.

8. Luând în considerare reactiile adverse, va fi facuta o evaluare critica a siguranţei relative, în relaţie cu:

- boala care este tratata;

- alte abordari terapeutice;

- caracteristici particulare în subgrupuri de pacienti;

- datele preclinice de toxicologie şi farmacologie.

9. Vor fi făcute recomandări în privinta condiţiilor de utilizare, cu intenţia de a reduce incidenţa reactiilor adverse.

G. Documentaţie pentru cererile de autorizare în circumstanţe excepţionale

În cazul în care, cu privire la indicaţiile terapeutice, propunatorul poate demonstra că nu a avut posibilitatea sa furnizeze date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare deoarece:

- cazurile în care este indicat produsul respectiv se întâlnesc foarte rar, astfel încât nu pot fi furnizate dovezi cuprinzatoare, sau

- în stadiul actual de cunoaştere ştiinţifică, nu pot fi furnizate informaţii cuprinzatoare, sau

- ar fi contrar principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informaţii, autorizaţia de punere pe piaţa poate fi acordată în următoarele condiţii:

a) propunatorul va completa rezultatele care vor constitui baza reevaluarii profilului risc/beneficiu, în cadrul unor programe identificate de studii, într-o perioadă de timp specificată de autoritatea competentă; ... b) produsul medicamentos respectiv poate fi eliberat numai pe prescripţie medicală şi va fi administrat numai în anumite cazuri şi numai sub stricta supraveghere medicală, posibil în spital şi, în cazul produselor radiofarmaceutice, de o persoană autorizata; ... c) prospectul pentru pacient şi orice informaţie medicală va atrage atenţia medicilor asupra faptului ca datele disponibile cu privire la produsul medicamentos respectiv sunt încă inadecvate în anumite privinte specificate. ...

H. Experienta post-marketing

1. Dacă produsul medicamentos este deja autorizat în alte tari, se vor prezenta informaţii cu privire la reactiile adverse ale produsului medicamentos în cauza şi a produselor medicamentoase care conţin aceeaşi/aceleaşi substanţa/substanţe activa/active, în legătură cu rata de utilizare, dacă este posibil. Vor fi incluse informaţii din studii relevante din întreaga lume în legătură cu siguranţa produsului medicamentos.

În acest context, o reactie adversa este definită ca o reactie dăunătoare şi neintentionata şi care se produce la doze normale de utilizare la om pentru prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru modificarea funcţiilor fiziologice.

2. În cazul vaccinurilor deja autorizate în alte tari, trebuie transmise, dacă sunt disponibile, informaţii privind monitorizarea subiectilor vaccinati, pentru a evalua prevalenta bolii respective prin comparatie cu subiectii nevaccinati.

3. Pentru alergeni, va fi identificat răspunsul în perioadele de expunere crescută la antigen.

I. Utilizarea medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (îi) ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută, se vor aplica următoarele reguli specifice:

a) Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentilor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanţa a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizării substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţifică publicată) şi coerenta evaluărilor ştiinţifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenţei "utilizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană. ... b) Documentaţia trimisa de propunator trebuie să acopere toate aspectele evaluării eficacitatii şi trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţifică publicată cu privire la experienta rezultată din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentaţia, atât favorabilă cat şi nefavorabila, trebuie să fie comunicată. ... c) O atenţie deosebită trebuie acordată oricărei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de eficacitate este considerată valabilă deşi unele studii lipsesc. ... d) Raportul expertului trebuie să explice relevanta oricăror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenţionează să fie pus pe piaţa. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează sa i se acorde autorizaţia de punere pe piaţa deşi exista diferenţe. ... e) Experienta post-marketing cu alte produse conţinând aceiaşi componenţi este de o importanţa deosebită şi propunatorii trebuie să acorde o atenţie specială acestei probleme. ... Secţiunea D NORME PRIVIND DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA SAU REAUTORIZAREA PRODUSELOR

MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

Capitolul I

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE CARE CONŢIN ENTITĂŢI

CHIMICE NOI

Partea I

Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative

I.A.1. Denumirea produsului, incluzând şi Denumirea Comuna Internationala (DCI) a substanţei/substanţelor active

I.A.2. Forma farmaceutica (incluzând calea de administrare), concentraţia şi modul de prezentare

I.A.3. Numele şi adresa:

a) producătorului de produs finit (incluzând o descriere a etapelor pe care le realizează) ... b) deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa ... c) propunatorului, dacă e diferit de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa ... d) persoanei responsabile pentru punerea pe piaţa a produsului în România ...

I.A.4. Conţinutul şi numărul volumelor prezentate în vederea sustinerii cererii de autorizare

I.A.5. Cererea de autorizare de punere pe piaţa

I.A.6. Copie a autorizaţiei de punere pe piaţa din ţara de origine sau din alte 2 tari din Uniunea Europeană (UE) sau o ţara membra a Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)] şi copie a autorizaţiei de fabricaţie pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul ţărilor membre ale Schemei de Colaborare pentru Inspecţiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspecţion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ICH, altele decât cele din AEE sau a certificatului GMP însoţit de un raport de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţara membra PIC/S sau ICH pentru locul de producţie menţionat în cerere sau certificatul produsului medicamentos în format OMS.

I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

I.B.1.1. Denumirea comercială a produsului medicamentos

I.B.1.2. Compozitia calitativă şi cantitativă a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimica pentru substantele active

I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând şi calea de administrare)

I.B.1.4. Date clinice

I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

I.B.1.4.2. Doze şi mod de administrare pentru adulti şi unde este cazul pentru copii şi/sau vârstnici

I.B.1.4.3. Contraindicatii

I.B.1.4.4. Atenţionari şi precautii speciale

I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni

I.B.1.4.6. Sarcina şi alaptarea

I.B.1.4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa şi gravitatea)

I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgenta, antidoturi)

I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice

I.B.1.5.1. Proprietăţi farmacodinamice

I.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă

I.B.1.6. Proprietăţi farmaceutice

I.B.1.6.1. Lista excipientilor

I.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau preparare sau după prima deschidere a flaconului)

I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru păstrare

I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

I.B.1.7. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa

I.B.1.8. Numărul din registrul produselor medicamentoase

I.B.1.9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări

I.B.1.10. Data revizuirii textului

I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar şi secundar (pentru fiecare mărime de ambalaj)

I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aprobat în ţările membre ale UE sau SUA, Canada, după caz

Nota. Pentru produsele străine, prospectul şi RCP-ul trebuie prezentate în limba română în 2 exemplare, precum şi în limba engleza sau franceza, pe hârtie şi pe suport magnetic (fisier în format Microsoft Word 97).

I.C. Rapoartele experţilor

I.C.1. Raportul expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica

A. Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica.

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critica

1. Compozitia produsului

2. Dezvoltarea farmaceutica

3. Stereoizomerism

4. Metoda de preparare

5. Validarea procesului tehnologic

6. Controlul substanţelor active care figurează în farmacopei

7. Controlul substanţelor active care nu figurează în farmacopei

8. Excipienti

9. Materialul de ambalare (ambalajul primar)

10. Testarea produsilor intermediari

11. Testarea produsului finit

12. Stabilitatea substanţei active

13. Stabilitatea produsului finit

14. Alte informaţii

15. Lista de referinţe

16. Informaţii asupra calificării şi experienţei expertului (CV care să demonstreze pregătirea şi experienta în domeniul medicamentului)

E. Formatele tabelare

I.C.2. Raportul expertului privind documentaţia toxicologica şi farmacologica

A. Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia toxicologica şi farmacologica

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critica

1. Farmacodinamie

2. Farmacocinetica

3. Toxicitate

4. Concluzii

5. Lista de referinţe

6. Informaţii asupra calificării şi experienţei expertului (CV care să demonstreze pregătirea şi experienta în domeniul medicamentului)

E. Formatele tabelare

I.C.3. Raportul expertului privind documentaţia clinica

A. Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia clinica

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critica

1. Farmacologie clinica

2. Farmacodinamie

3. Farmacocinetica

4. Studii clinice

5. Experienta post-marketing

6. Alte informaţii

7. Concluzii

8. Lista de referinţe

9. Informaţii asupra calificării şi experienţei expertului (CV care să demonstreze pregătirea şi experienta în domeniul medicamentului)

E. Formatele tabelare

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative şi cantitative complete

II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compozitia calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)

II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice

II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica

- Explicarea alegerii formulei

- Explicarea alegerii procesului de fabricaţie

- Comentarii asupra: substanţei active, excipientilor, produsului finit

- Eventuala utilizare a supradozarii

- Explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei componentelor de către container, posibilitatea cedarii unor componente din materialul de ambalare

- Aspecte specifice pentru forme lichide şi semi-lichide

- Aspecte specifice pentru forme critice

- Aspecte specifice pentru alte forme dozate

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie incluzând detalii asupra mărimii seriei

II.B.2. Procesul tehnologic

- metoda de fabricaţie

- lista echipamentelor

- controlul interfazic

- scheme de fabricaţie

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când este folosită o metoda nestandardizata de fabricaţie)

Validare prospectiva (minimum 3 serii)

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active (declararea producătorilor)

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

- Discutarea diferenţelor, dacă exista, între nivelele de impuritati din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice şi seriile de producţie

II.C.1.1.1. Substanţa activa descrisă în farmacopee

- Existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană

- Prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)

II.C.1.1.2 Substanţa activa nedescrisa în farmacopee

- Existenta Dosarului Substanţei Active [Drug Master File (DMF)] sau date ştiinţifice despre substanţa activa

● caracteristici

● teste de identificare

● teste de puritate

● teste fizice

● teste chimice

● alte teste

II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia substanţelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)

- nomenclatura

- descriere

- fabricaţie

- controlul de calitate în timpul fabricaţiei

- dezvoltarea chimica

- impuritati

- validarea metodelor de analiza

- studii de stabilitate

- buletine de analiza

II.C.2. Excipienti (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- excipienti descrisi în farmacopee sau

- excipienti nedescrisi în farmacopee

● caracteristici fizice

● teste de identificare

● teste de puritate cu limite pentru impuritati definite

● teste fizice

● teste chimice

● alte teste

II.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru excipienti folosiţi pentru prima data la fabricarea produselor medicamentoase

Buletine de analiza

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)

Declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate oftalmice şi injectabile)

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutina

- tip de material

- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)

- schita containerului

- specificăţii de calitate

- proceduri de testare

II.C.3.2. Date ştiinţifice

- certificat de conformitate pentru materialul de execuţie a containerului

- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)

Buletine de analiza

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)

II.E. Controlul produsului finit

II.E.1. Specificaţii şi teste de rutina pentru produsul finit

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare

Parametri de calitate referitori la:

- forma farmaceutica

- compozitia chimica

- substanţa activa (identificare, dozare)

- excipienti

- conservant (identificare, dozare)

- edulcorant (identificare)

- colorant (identificare)

- alţi excipienti (identificare)

- puritate chimica

- produşi înrudiţi

- produşi de degradare

- siguranţa produsului

- sterilitate

- contaminare microbiana

- endotoxine bacteriene

- impuritati pirogene

- toleranta locală

Limite de admisibilitate

- conform prevederilor farmacopeelor

- conform unor prevederi speciale

Metodologie de control

- principiul metodei

- formula de calcul

- echipamentul folosit

- spectru anexat, după caz

- cromatograma de referinţa anexată, după caz

Validarea analitica

- protocol experimental

- rezultate

- spectre, cromatograme de referinţa

- interpretarea rezultatelor

Buletine de analiza

Analiza seriilor

II.F. Testarea stabilitatii

II.F.1. Testarea stabilitatii substanţei active

- seriile testate

● număr

● tip (industrial, pilot, experimental)

● ambalaj

- metodologia de testare

● în condiţii de stres

● în condiţii accelerate

● în timp real

● testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- procedeele analitice de testare

● tipul de metoda

● validarea

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

● condiţii de depozitare pentru perioada de retestare

● termen de retestare propus

- studii de stabilitate în curs de desfăşurare

- producătorul substanţei active

- locul de producţie

- varianta/variantele de sinteza

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- caracteristici studiate

- fizice, chimice, microbiologice

- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau dispozitivului de

închidere cu produsul)

- procedeele analitice de testare

- descriere

- validare

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru perioada de valabilitate

- termen de valabilitate propus

- studii de stabilitate în curs de desfăşurare

- locul de producţie pentru produsul finit

- studii de stabilitate pentru soluţia reconstituita (dacă este cazul)

- metodologie de testare

- studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)

- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul biodisponibilitatii.

Următoarele puncte referitoare la substantele active, indiferent dacă sunt sau nu cuprinse în farmacopei, trebuie să fie prezentate ca o parte din descrierea generală a substanţei active, dacă acestea influenţează biodisponibilitatea produsului şi anume:

- forma cristalina

- coeficientul de solubilitate

- mărimea particulelor, când este cazul după pulverizare

- starea de solvatare

- coeficientul de repartiţie apa/ulei

Pot fi cerute valorile de pH şi pKa dacă se considera ca aceste informaţii sunt necesare.

Primele patru puncte nu se aplică la substantele folosite în soluţie.

II.H. Alte informaţii

Interactiuni

- pentru substanţa activa

- interactiuni cu alte produse medicamentoase, cu alimente sau alcool

II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea (aceasta cerinţa se aplică în mod particular substanţelor active noi şi vaccinurilor cu virusuri vii).

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica

III.A. Toxicitatea

III.A.1. Toxicitatea după doza unica

Se referă la totalitatea studiilor calitative şi cantitative care evidenţiază fenomenele toxice şi caracterizează apariţia lor în timp după administrarea unei substanţe sau combinatii de substanţe în doza unica.

Studiile de toxicitate după doza unica trebuie conduse astfel încât semnele de toxicitate acuta să fie relevante şi să fie determinat modul în care a survenit moartea animalelor. Trebuie efectuată o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative şi se va determina relaţia doza-efect pe specii adecvate. Nu este neapărat necesar un nivel înalt de precizie în evaluarea cantitativă (de exemplu DL50). Când condiţiile o impun, se poate aprecia doza maxima tolerată (DMT).

Un nivel maxim de informaţii relevante trebuie obţinut utilizând cel mai mic număr posibil de animale.

● Date despre produsul testat

- substanţa activa

- produs finit

- excipienti: un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat ca o substanţa activa noua

- asocieri de substanţe active: studii pentru fiecare substanţa activa separat şi pentru asocierea de substanţe active în aceeaşi proporţie ca în produsul finit

- produşi de degradare

● Animalele de experienta

- cel puţin două specii de mamifere, de preferat rozatoare (soarece, sobolan, hamster)

- ambele sexe, în număr egal

- trebuie consemnate: vârsta, sexul, greutatea şi provenienţă animalelor, intervalul de acomodare, prezenta/absenta unor aspecte patologice specifice, vaccinari sau alte proceduri medicale, condiţiile de cazare şi de mediu, tipul de hrana şi modul în care se asigura accesul animalelor la aceasta, consumul de apa

● Administrarea

a) Calea de administrare ...

- cel puţin două cai de administrare, de preferat cele propuse pentru administrarea la om; cel puţin una dintre acestea trebuie să asigure pătrunderea completa a substanţei nemodificate în circulaţia sistemica

- în cazul în care, calea propusă pentru administrarea la om este cea intravenoasa, aceasta poate fi singura cale testata la animal

b) Condiţiile de administrare ...

- calea şi tehnica administrării

- vehiculul sau adjuvantul

- metoda de preparare a suspensiei în cazul produsilor insolubili

- concentraţia soluţiei utilizate

- volumul administrat

- pH-ul şi osmolaritatea formulării administrate (cat mai apropiate de fiziologic)

- viteza injectarii (ml/min), pH-ul şi temperatura soluţiei, pentru calea intravenoasa

- eventual ora administrării

c) Dozele ...

- alese astfel încât tabloul toxicitatii să fie relevant

- la rozatoare, trebuie obţinută o estimare cantitativă a dozei letale şi a relatiei doza-efect

● Observarea animalelor

- cel puţin 14 zile, la intervale de timp regulate

- trebuie consemnate: toate semnele de toxicitate, momentul primei lor aparitii, severitatea, durata şi progresia acestora; mortalitatea (momentul instalării şi cauza), pentru fiecare animal în parte

● Autopsia

- examen macroscopic: toate animalele supravietuitoare şi toate animalele moarte pe parcursul perioadei de observatie

- examen histopatologic: ficatul, rinichiul şi toate organele care prezintă modificări macroscopice; excepţie fac acele modificări care pot fi explicate ştiinţific pe baza experientelor anterioare la specia respectiva

● Prezentarea datelor

- prezentarea în detaliu a calculelor efectuate (inclusiv descrierea metodei)

- descrierea efectelor toxice (incluzând evaluarea morbiditatii) pentru fiecare specie, cale de administrare şi doza

- concluziile rezultate din evaluarea datelor

- justificarea abaterilor de la acest protocol

III.A.2. Toxicitatea după doze repetate

Se referă la totalitatea studiilor care evidenţiază modificările fiziologice şi/sau fiziopatologice induse de administrarea repetată a unei substanţe active sau a unei combinatii de substanţe active şi stabilesc în ce măsura aceste modificări sunt legate de administrarea substanţei testate.

Se recomanda efectuarea a doua teste: unul de scurta durata (2 sau 4 săptămâni) şi altul de lungă durata. Durata celui din urma depinde de condiţiile administrării clinice. Scopul sau este determinarea experimentala a dozei non-toxice (doza maxima tolerată).

● Substanţa testata şi administrarea sa

a) Calitatea substanţei: ...

- profilul impuritatilor (dacă exista diferenţe semnificative cantitative şi calitative faţă de produsul finit, trebuie stabilit experimental profilul toxicologic al acestora)

- caracteristicile fizice (exemplu: mărimea particulei) şi stabilitatea substanţei

- numărul lotului/loturilor testat/testate

- stabilitatea substanţei în hrana sau în apa de baut (când este cazul)

- un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat după aceleaşi criterii ca şi o substanţa activa noua.

b) Durata: ...

- trebuie corelata cu durata preconizata a expunerii umane; sunt recomandate următoarele perioade de administrare:

┌───────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┐

│ Durata preconizata pentru │Durata recomandată pentru studiul de│

│ administrarea clinica │ toxicitate după doze repetate │

├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤

│una sau mai multe doze într-o zi │2 saptamrni │

├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤

│doze repetate până la 7 zile │4 saptamrni │

├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤

│doze repetate până la 30 de zile │3 luni │

├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤

│doze repetate > 30 de zile │6 luni │

└───────────────────────────────────────┴────────────────────────────────────┘

- dacă durata expunerii umane este de lungă durata (de exemplu administrări repetate, discontinuu, care insumeaza o durată a expunerii totale de o luna într-o perioadă de un an sau când reţinerea substanţei în organism după o doza unica este prelungită), durata studiului de toxicitate după doze repetate trebuie să fie de 6 luni

- când sunt necesare studii cu o durată de 3 sau 6 luni, poate fi efectuat un studiu de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 săptămâni pentru stabilirea domeniului dozelor pentru studiul de lungă durata

c) Calea de administrare: ...

- calea preconizata pentru administrarea la om; când nu este posibil, pot fi luate în considerare alte cai de administrare

- cantitatea de substanţa absorbită de la locul administrării trebuie cunoscută din studiile farmacocinetice

- administrarea în hrana sau în apa de baut presupune ajustarea periodică a cantităţii de substanţa incorporată pentru compensarea creşterii animalelor

- pot include şi evaluarea toxicitatii locale la locul administrării

d) Frecventa administrarilor: ...

- 7 zile pe săptămâna; orice abatere trebuie justificată

- când viteza de eliminare este mica, se accepta o administrare mai puţin frecventa; dimpotriva, o viteză de eliminare rapida, poate impune administrarea produsului în mai multe prize zilnice

e) Dozele: ...

Tratamentul trebuie să includă obligatoriu trei doze:

- doza mare: selectata astfel încât sa determine toxicitate la nivelul organului-ţinta sau, în lipsa acestuia, sa induca efecte toxice nespecifice; uneori acesta doza este limitată prin volumul maxim administrabil

În cazul unui studiu cu o durată de 3 sau 6 luni, aceasta doza trebuie să rezulte din testul de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 săptămâni.

- doza mica: selectata astfel încât sa producă efect farmacodinamic sau efectul terapeutic dorit sau sa determine nivele sanguine comparabile cu cele care se estimeaza ca produc aceste efecte la om

- o doza intermediara (de exemplu media geometrica a celor două)

- lot/loturi martor adecvat/adecvate; după caz, lot martor pozitiv

f) "Pro-drug" ...

- dacă produsul testat este un "pro-drug", trebuie demonstrata (pe specia studiata) conversia sa la o substanţa activa

● Animalele de experienta

a) Alegerea şi caracterizarea speciilor ...

- speciile trebuie alese pe baza similaritatii cu omul din punct de vedere al farmacocineticii produsului; dacă exista diferenţe semnificative din punct de vedere al metabolizarii, acestea trebuie avute în vedere la evaluarea rezultatelor

- efectul farmacodinamic al substanţei trebuie demonstrat (dacă este posibil) la cel puţin o specie

- alegerea speciilor trebuie justificată

b) Sexul ...

- număr egal de masculi şi femele

c) Mărimea loturilor ...

Mărimea loturilor tratate trebuie aleasă astfel încât:

- să asigure evidentierea efectelor toxicologice importante induse de tratament

- să permită sacrificari intermediare, fără alterarea rezultatelor analizei statistice finale

- să permită păstrarea în viaţa după oprirea tratamentului a unui număr semnificativ de animale pentru evaluarea reversibilitatii modificărilor toxice induse de administrarea produsului

d) Numărul de specii ...

- cel puţin 2 specii, din care una nerozatoare

● Condiţiile de gazduire

- măsurile luate pentru asigurarea unui habitat corespunzător, unor condiţii de mediu controlate şi a unei hrane standardizate

● Observaţii

a) Pre-tratament ...

- parametrii de control morfologici, biochimici şi fiziologici

b) Monitorizarea în timpul studiului ...

- monitorizarea generală (loturi tratate şi martor): comportamentul, consumul de hrana, greutatea corporală, determinări hematologice şi biochimice (serice şi urinare), examen oftalmologie, ECG; la rozatoare, examenul oftalmologie sau ECG pot fi efectuate pe un număr redus de animale din fiecare lot

- frecventa monitorizarii: corelata cu manifestările de toxicitate şi caracteristicile farmacocinetice ale substanţei

c) Monitorizarea finala ...

- observaţiile finale trebuie să fie cat mai complete

- examen anatomopatologic macroscopic: toate animalele

- examenul histopatologic:

Tesuturile şi organele care trebuie examinate histologic: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mărit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter; creier (secţiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.

- rozatoare:

- doza mare şi lotul martor: toate organele şi tesuturile cuprinse în lista de mai sus

- dozele mica şi intermediara: numai acele tesuturi şi organe cu modificări macroscopice

- nerozatoare: toate tesuturilor şi organelor cuprinse în lista de mai sus, la toate animalele de la toate dozele

Dacă nu se practica examen histopatologic, trebuie, totuşi, preparate blocuri de parafina sau frotiuri care vor fi păstrate cel puţin 5 ani de la data autorizării, pentru a putea fi examinate la cerere.

● Imuno-interferentele

- trebuie acordată o atenţie deosebită interferentelor substanţelor testate cu sistemul imun, care pot determina reactii adverse nedorite

- examinarea macro- şi microscopica a splinei, timusului şi unor ganglioni limfatici, la sfârşitul studiului de toxicitate

- dacă sunt evidentiate unele efecte la nivelul sistemului imun, sunt necesare studii suplimentare în acest sens

● Concluziile studiului

III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere

Se referă la totalitatea studiilor care evalueaza expunerea animalelor adulte (F*5) şi etapele dezvoltării, din momentul conceptiei până la maturitatea sexuală (F*1). Pentru a detecta atât efectele imediate ale expunerii animalelor la produsul testat, cat şi pe cele latente, observaţiile trebuie efectuate pe parcursul unui ciclu complet de viaţa, adică din momentul conceptiei în prima generaţie (F*5) până la momentul conceptiei în generatia următoare (F*1). În mod convenţional, aceasta secventa este împărţită în următoarele etape:

A. anterior imperecherii - conceptie (funcţia de reproducere a animalelor adulte, masculi şi femele; dezvoltarea şi maturarea gametilor; comportamentul la imperechere; fertilitatea)

B. conceptie - implantare (funcţia de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea produsului de conceptie anterior implantarii; implantarea)

C. implantare - închiderea palatului dur (funcţia de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea embrionara; formarea principalelor organe)

D. închiderea palatului dur - sfârşitul gestatiei (funcţia de reproducere a femelelor adulte; creşterea şi dezvoltarea fetala; creşterea şi dezvoltarea organelor)

E. naştere - intarcare (funcţia de reproducere a femelelor adulte; adaptarea nou-nascutilor la viaţa extrauterina; creşterea şi dezvoltarea puilor înainte de intarcare)

F. intarcare - maturitate sexuală (creşterea şi dezvoltarea post-intarcare; adaptarea la viaţa independenta; atingerea maturitatii sexuale)

Studiile trebuie să acopere toate etapele procesului de reproducere.

Animalele utilizate trebuie să fie bine caracterizate din punct de vedere al stării de sănătate, fertilitatii, fecunditatii, prevalentei malformatiilor, morţii embriofetale. Animalele trebuie să fie comparabile ca vârsta, greutate şi paritate. Se recomanda utilizarea unor animale ţinere, adulte, precum şi femele virgine.

Studiile trebuie efectuate pe mamifere. Se prefera utilizarea aceleiaşi specii (şi linii) ca şi în alte studii de toxicitate. Cel mai frecvent este utilizat sobolanul. Numai pentru studiile de embriotoxicitate se impune o a doua specie de mamifere, nerozatoare, preferat fiind iepurele.

Alegerea modelelor de studiu trebuie justificată.

III.B.1. Recomandări generale

a) Dozele: ...

- doza mare: aleasă pe baza rezultatelor studiilor anterioare de toxicitate (toxicitate după doza unica sau doze repetate), farmacocinetica şi/sau farmacodinamie

- când aceste date sunt insuficiente, se recomanda efectuarea unui studiu preliminar. b) Calea de administrare:

- calea/căile de administrare preconizata/preconizate pentru administrarea la om

- se accepta o singura cale, dacă profilul cinetic este similar pentru diferite cai de administrare

c) Frecventa administrarilor: ...

- o dată pe zi

- în cazuri particulare, administrarea poate fi mai frecventa sau mai rara, în funcţie de farmacocinetica produsului

d) Loturile martor: ...

- lot martor tratat cu vehicul, în acelaşi volum

- lot martor netratat - în cazul în care vehiculul determina efecte sau modifica acţiunea substanţei testate.

III.B.2. Fertilitatea şi dezvoltarea embrionara precoce până în momentul implantarii - Evaluarea etapelor A şi B ale procesului de reproducere:

- femele: efectele asupra ciclului estral, transportului tubar, dezvoltării embrionare în perioada pre-implantare, implantarii

- masculi: detectarea unor efecte functionale - libidou, maturarea epididimala a spermei - care nu pot fi detectate prin examenul histologic al organelor de reproducere în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate

a) Parametrii evaluaţi: ...

- maturarea gametilor

- comportamentul la imperechere

- fertilitatea

- etapele precoce (anterior implantarii) ale dezvoltării embrionului

- implantarea

b) Alegerea speciei: ...

- cel puţin o specie, preferabil sobolanul

c) Numărul de animale: ...

- numărul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistica a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat şi la iepure)

- raportul de imperechere femele: masculi = 1:1

d) Durata administrării: decurge din datele oferite de studiile de toxicitate după doze repetate cu durata de cel puţin o luna: ...

- dacă aceste studii nu au relevat efecte toxice la nivelul organelor de reproducere, administrarea trebuie facuta astfel:

● femele: cu 2 săptămâni înainte de imperechere şi continuat cel puţin până la implantare

● masculi: cu 4 săptămâni înainte de imperechere şi continuat până la încheierea acesteia (după confirmarea sarcinii)

- dacă aceste studii au evidenţiat efecte asupra greutatii sau histologiei organelor de reproducere la femele şi/sau masculi sau dacă rezultatele examinării sunt neconcludente sau lipsesc date, trebuie efectuat un studiu mult mai cuprinzator

e) Sacrificare finala: ...

● femele:

- ziua 13-15 de gestatie: evaluarea fertilitatii (număr de implantari; număr de rezorbtii)

- ziua 20-21 de gestatie: evaluarea avorturilor tardive, moartea fetala, malformatii structurale

● masculi:

- în oricare moment după imperechere (numai după confirmarea sarcinii)

f) Observaţii: ...

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi mortalitatea, cel puţin zilnic

- greutatea corporală, de 2 ori pe săptămâna

- consumul de hrana, cel puţin o dată pe săptămâna

- frotiu vaginal, zilnic, cel puţin în perioada de imperechere

- alte observaţii considerate relevante

La sfârşitul studiului:

- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte

- examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor

- examen histopatologic al testiculelor, epididimului, ovarelor şi uterului, la toate animalele adulte

- număr de spermatozoizi şi viabilitatea lor

- număr de implantari; număr de rezorbtii

- număr de feti vii şi morţi

II.B.3. Dezvoltarea pre- şi postnatala incluzând şi funcţia de reproducere a mamelor - Evaluarea etapelor C-E ale procesului de reproducere (din momentul implantarii până la intarcare). Deoarece manifestările induse pot apare tardiv, observaţiile pot fi continuate până la atingerea maturitatii sexuale (etapele C-F)

a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse ...

- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele negestante

- moartea produsului de conceptie în perioada pre- şi postnatala

- influentarea creşterii şi dezvoltării

- deficitele functionale ale nou-nascutilor incluzând: comportamentul, maturizarea (pubertatea) şi funcţia de reproducere (F*1).

b) Alegerea speciei: ...

- cel puţin o specie, preferabil sobolanul

c) Numărul de animale: ...

- numărul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistica a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat şi la iepure)

d) Perioada de administrare: ...

- femele gestante: din momentul implantarii până la sfârşitul perioadei de lactatie

e) Procedura experimentala: ...

- femelele nasc pe cale naturala şi îşi cresc puii până la intarcare, când un mascul şi o femela (F*1) proveniţi de la fiecare pereche de părinţi (F*5) sunt selectaţi pentru a creşte supravegheat până la vârsta adulta şi sunt evaluaţi din punct de vedere al funcţiei de reproducere

f) Observaţii: ...

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi mortalitatea, zilnic

- greutatea corporală, cel puţin de 2 ori pe săptămâna

- consumul de hrana, cel puţin o dată pe săptămâna, cel puţin până la naştere

- durata gestatiei

- parturitia

- alte observaţii considerate relevante

La terminarea studiului (mame şi, dacă este aplicabil, nou-născuţi):

- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte

- examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor

- număr de implantari

- malformatii

- număr nou-născuţi vii

- număr nou-născuţi morţi

- greutatea la naştere

- supravietuirea, creşterea şi greutatea corporală pre- şi post-intarcare, maturizarea şi fertilitatea (F*1)

- dezvoltarea fizica (F*1):

- pre-intarcare: greutatea corporală, creşterea parului, eruptia incisivilor

- post-intarcare: deschiderea vaginului, formarea şanţului balanopreputial asociat cu creşterea nivelului testosteronului, testiculele nefiind încă coborate în scrot

- funcţiile şi reflexele condiţionate

- comportamentul

III.B.4. Dezvoltarea embriofetala - Evaluarea etapelor C-D ale procesului de reproducere

a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse ...

- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele martor negestante

- moartea embriofetala

- alterarea creşterii

- modificări structurale

b) Alegerea speciilor: ...

● doua specii:

- una rozatoare, preferabil sobolanul

- una nerozatoare, preferabil iepurele

● utilizarea unei singure specii trebuie justificată

c) Numărul de animale: ...

- numărul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistica a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat şi la iepure)

d) Perioada de administrare: ...

- din momentul implantarii (ziua 6-7) până la închiderea palatului dur (ziua 15-16)

e) Procedura experimentala: ...

- femelele trebuie sacrificate şi examinate cu aproximativ o zi anterior parturitiei fiziologice

- toţi fetii trebuie examinati din punct de vedere al viabilitatii şi malformatiilor

- la sobolan, 50% din fetii de la aceeaşi mama sunt examinati pentru malformatiile tesuturilor moi şi, respectiv 50% pentru malformatiile scheletale

- la iepure, 100% din fetii de la aceeaşi mama trebuie examinati pentru malformatiile tesuturilor moi şi scheletale

f) Observaţii: ...

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi mortalitate, zilnic

- greutatea corporală, cel puţin de 2 ori pe săptămâna

- consumul de hrana, cel puţin o dată pe săptămâna, cel puţin până la naştere

- alte observaţii considerate relevante

La terminarea studiului:

- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte

- examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor

- număr de rezorbtii

- număr de feti vii/morţi

- greutatea fetala individuală

- malformatii fetale

- evaluarea macroscopica a placentei

III.B.5. Variante de studiu

● Modelul cu un studiu (rozatoare)

Combinarea perioadelor de tratament pentru studiul de fertilitate şi studiul pre- şi postnatal, reprezintă evaluarea etapelor A-F ale procesului de reproducere. Dacă un astfel de studiu, care include examinari fetale, evidenţiază rezultate clar negative la un nivel suficient de înalt de expunere, nu mai sunt necesare alte studii de toxicitate asupra procesului de reproducere la rozatoare. Examinarile fetale pentru anomalii structurale pot fi, totuşi, completate cu unul sau mai multe studii de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale.

Se impune un studiu privind efectele embriofetale la o a doua specie.

● Modelul cu doua studii (rozatoare):

Acesta cuprinde doua segmente: (1) studiu de fertilitate şi (2) studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatala, dacă acesta include şi examinarile fetale.

Alternativ, femelele tratate în cadrul studiului de fertilitate pot continua tratamentul până la închiderea palatului dur şi fetii vor fi examinati conform procedurilor de la studiul de dezvoltare embriofetala. Acesta, combinat cu studiul pre- şi postnatal, evidenţiază toate aspectele cerute, dar utilizează un număr de animale considerabil mai mic.

Este necesar un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale la o a doua specie.

Analiza statistica

Cea mai importanţa parte a acestei analize o reprezintă stabilirea relatiei dintre diferitele variabile şi distribuţia lor, deoarece acestea determina tipul de teste statistice cu ajutorul cărora sunt comparate loturile. De obicei, aceasta distribuţie nu este normală. Alegerea testelor statistice trebuie justificată.

Prezentarea datelor

- prezentarea în forma tabelara a valorilor individuale şi pe loturi

- prezentarea în forma tabelara a rezultatelor privind malformatiile fetale; datele trebuie să fie clare, sa identifice femelele care au prezentat feti cu anomalii, fetii malformati şi modificările observate la fiecare dintre aceştia

- clasificarea malformatiilor pe tipuri de anomalii

III.C. Potenţialul genotoxic

Se referă la totalitatea testelor în vitro şi în vivo care permite detectarea compusilor care induc deteriorări genetice în mod direct sau indirect, prin diverse mecanisme.

Evaluarea cuprinzatoare a potenţialului genotoxic este obligatorie.

Pentru a detecta cu acuratete toţi agenţii genotoxici relevanti este necesară efectuarea unei baterii standard de teste în vitro şi în vivo complementare.

III.C.1. Consideratii generale privind bateria standard de teste de genotoxicitate:

a) Evaluarea inducerii mutatiilor la bacterii ...

Acest test poate detecta modificări genetice relevante, precum şi majoritatea carcinogenelor genotoxice pentru rozatoare. Testele utilizează câteva linii bacteriene bine caracterizate. Testele se efectuează cu şi fără activare metabolica.

b) Evaluarea inducerii deteriorării ADN-ului pe celule de mamifere. Sunt utilizate următoarele sisteme celulare: ...

- Sisteme care detecteaza defecte cromozomiale grosiere (test în vitro pentru aberatiile cromozomiale structurale şi numerice). Cuantificarea aberatiilor se face prin examinarea microscopica a cromozomilor în metafaza. Testele se efectuează cu şi fără activare metabolica.

- Sisteme care detecteaza mutaţiile genice primare (celule de limfom L5178Z de soarece şi celule de limfoblastom TK6 uman pentru locus-ul tk; celule CHO, V79 sau L5178Y pentru locus-ul hprt; celule AS52 pentru locus-ul gpt); testele se efectuează cu şi fără activare metabolica.

- Sisteme care detecteaza mutaţiile genice şi efectele clastrogene (testul inducerii mutatiilor la locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece).

Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile atunci când sunt utilizate împreună cu alte teste de genotoxicitate în cadrul bateriei standard.

c) Teste în vivo ...

- permit detectarea unor agenţi genotoxici care nu au fost relevati în vitro

- furnizează informaţii despre unii factori (absorbtia, distribuţia, metabolizarea şi excretia) care pot influenţa activitatea genotoxica a compusului testat

- utilizează celule hematopoietice de rozatoare (analiza aberatiilor cromozomiale pe celule de maduva osoasa; analiza celulelor micronucleate din maduva osoasa sau eritrocite din sangele periferic; testul letalitatii dominante)

III.C.2. Bateria standard de teste de genotoxicitate:

1. Test în vitro pentru mutaţii genice induse la bacterii

2. Test în vitro pentru evaluarea inducerii aberatiilor cromozomiale pe celule de mamifere sau un test în vitro pentru evaluarea mutatiilor pe locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece

3. Test în vivo pentru evaluarea aberatiilor cromozomiale utilizând celule hematopoietice de rozatoare.

Efectuarea cu acuratete ştiinţifică a trei teste cuprinse în bateria standard conduce la următoarele doua situaţii:

● rezultat negativ: argumente suficiente pentru demonstrarea absentei activităţii genotoxice;

● rezultat pozitiv: în funcţie de indicaţia terapeutică a compusului sunt necesare testări suplimentare extensive.

Bateria standard este obligatorie. Teste alternative validate pot substitui testele obligatorii doar în situaţii extreme, când unul sau mai multe teste din bateria standard nu pot fi efectuate din motive tehnice.

III.C.3. Modificări acceptate ale bateriei standard de teste de genotoxicitate:

a) Limitele testelor în vitro pe bacterii ...

Circumstanţe în care testele pe bacterii nu releva informaţii adecvate sau suficiente pentru evaluarea genotoxicitatii:

- compuşi cu toxicitate excesiva pentru bacterii (unele antibiotice)

- compuşi suspectati sau cunoscuţi ca interfera cu sistemul de replicare al celulelor de mamifere (de exemplu: inhibitorii topoizomerazei, analogii nucleozidelor, inhibitorii metabolismului ADN-ului)

În aceste cazuri, trebuie efectuate doua teste în vitro pe celule de mamifere, utilizând doua tipuri diferite de celule sau se au în vedere doua obiective finale diferite (mutaţii genice şi aberatii cromozomiale).

b) Compuşi a căror structura chimica sugereaza activitate genotoxica ...

Aceşti compuşi sunt, de obicei, detectati prin cele trei teste menţionate în bateria standard. Totuşi, compusii a căror structura sugereaza potenţial genotoxic, dar au prezentat rezultate negative la testele din bateria standard, necesita testare suplimentară. Alegerea testelor suplimentare sau modificarea protocolului unui/unor test/teste depinde de structura chimica, reactivitatea cunoscută şi datele privind metabolizarea compusului.

c) Limitele testelor în vivo ...

Compuşi pentru care testele în vivo nu sunt relevante: compusii care nu se absorb (dovedit de studiile de toxicocinetica sau farmacocinetica) şi, deci, nu ajung în circulaţia sistemica şi nu se distribuie în tesuturile-ţinta pentru testele de genotoxicitate în vivo (exemplu: substanţe de contrast, antiacide care conţin aluminiu, produse dermatologice cu administrare topica). În cazurile în care nici modificarea caii de administrare nu determina o expunere suficienta a tesutului-ţinta, evaluarea potenţialului genotoxic se poate baza numai pe testele în vitro.

d) Teste suplimentare de genotoxicitate în relaţie cu potenţialul carcinogen ...

● Dovezi pentru răspunsul tumoral

Teste de genotoxicitate suplimentare pentru compusii cu rezultate negative la bateria standard de teste de genotoxicitate, dar cu rezultat pozitiv la testarea în vivo a potenţialului carcinogen, fără o evidenţiere clara a mecanismului non-genotoxic. Se indica:

- modificarea condiţiilor de activare metabolica la testele în vitro

- măsurarea defectelor genetice în vivo la nivelul tesuturilor-ţinta pentru inducerea tumorilor

● Clase de compuşi cu structura chimica noua

(o clasa noua din punct de vedere al structurii chimice)

Dacă nu sunt planificate studii de carcinogenitate în vivo la rozatoare, trebuie efectuate teste de genotoxicitate suplimentare.

III.C.4. Raportul risc/beneficiu

Când un produs medicamentos a fost demonstrat ca genotoxic, aceasta indica potenţialul acestei substanţe de a prezenta un risc genetic pentru om şi, în acelaşi timp, un posibil risc tumorigen.

Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un compus genotoxic trebuie să ţină cont atât de rezultatele testelor de genotoxicitate, dar şi de o serie de factori: farmacocinetica, metabolizarea şi profilul toxicologic general al produsului; indicaţia terapeutică; nivelul expunerii umane; vârsta şi status-ul reproductiv al bolnavului; potenţialul risc al produselor alternative disponibile pentru indicaţia terapeutică respectiva.

III.D. Potenţialul carcinogen

- Studiile de carcinogenitate trebuie prezentate în următoarele circumstanţe:

- produsul medicamentos va fi administrat cu regularitate pe o perioadă lungă de timp

(continuu timp de 6 luni sau intermitent dar frecvent, astfel incrt expunerea să fie

similară)

- structura chimica sugereaza potenţialul carcinogen

- risc carcinogen legat de substanţa, rezultat din:

- clasa terapeutică (exemplu: clasa terapeutică în care unele produse

medicamentoase au potenţial carcinogen)

- profilul sau toxicologic sau timpul de injumatatire lung (ca substanţa

netransformata

sau ca metaboliti)

- rezultate pozitive la testele de genotoxicitate şi/sau testele de carcinogenitate

de scurta durata

- Studiile de carcinogenitate nu sunt necesare când:

- substanţa testata va fi administrată la bolnavi cu o speranta de supravietuire mai

scurta decât timpul necesar ca o substanţa chimica sa induca efecte carcinogene la

om

- substanţe insolubile care nu se absorb

a) Alegerea speciilor şi tulpinilor animale ...

- 2 specii animale

- trebuie evitate speciile şi tulpinile animale cu incidenţa crescută a tumorilor spontane

- trebuie alese specii şi tulpini animale cunoscute ca sensibile la unul sau mai multe carcinogene cunoscute

- profilul de metabolizare a substanţei la speciile utilizate trebuie să fie similar cu profilul metabolic la om

- trebuie folosit un lot martor pentru înregistrarea incidentei tumorilor spontane

- uneori, este necesar un lot martor pozitiv

b) Calea de administrare ...

- calea de administrare propusă pentru administrarea clinica (când este posibil)

c) Frecventa administrării: ...

- zilnic

d) Dozele: ...

- trei doze:

● doza mare: produce efecte toxice minime (exemplu: scădere ponderala cu 10% sau incetinirea creşterii) sau toxicitate minima la nivelul organului-ţinta (demonstrata prin modificări fiziopatologice şi, în final, anatomopatologice); când doza toxica este un multiplu foarte mare al dozei terapeutice, se alege o doza echivalenta cu de aproximativ 100 de ori doza terapeutică la om (când este tehnic posibil)

● doza mica: echivalenta cu de 2-3 ori doza terapeutică maxima la om sau doza care produce efecte farmacologice la animal

● doza intermediara: media geometrica a celor două

e) Vârsta iniţială a animalelor. ...

- studiul trebuie să înceapă cat mai repede după intarcare

f) Durata studiilor: ...

- 24 de luni la sobolan şi 18 luni la soarece sau hamster

- când rata de supravietuire este mare, studiile pot fi extinse la 30 de luni la sobolan şi 24 de luni la soarece sau pe durata medie a vieţii (de exemplu până la 20% supravietuire la martor)

g) Mărimea loturilor: ...

- minim 50 de animale de acelaşi sex pe lot, pentru fiecare cale de administrare

h) Compozitia hranei: ...

- standardizata

i) Obiective suplimentare: ...

- date privind absorbtia, distribuţia, metabolizarea, acumularea sau inductia enzimatica; evaluarea acestora nu trebuie să prejudicieze obiectivul principal al studiului

j) Alte date: ...

- eliminarea variabilitatii legate de factorul "mediu"

- repartizarea aleatorie pe loturi; schema de randomizare trebuie precizată

k) Observaţii finale ...

● Autopsia:

- toate animalele moarte pe parcursul studiului sau sacrificate din cauza degradării stării generale

- toate animalele supravietuitoare

- examen anatomopatologic macroscopic complet

- examen hematologic şi biochimic

● Examen histopatologic

- evaluarea carcinogenitatii:

=> Următoarele tesuturi şi organe de la toate animalele de la doza mare: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mărit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter; creier (secţiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.

Dacă rezultatele indica apariţia tumorilor la nivelul unuia sau mai multor tesuturi sau organe, acele tesuturi şi organe trebuie examinate şi la loturile tratate cu dozele mica şi intermediara, chiar în absenta leziunilor macroscopice.

=> Tesuturi şi organe de la toate animalele care au prezentat leziuni macroscopice indiferent de tipul acestora

=> Tesuturile şi organele menţionate mai sus de la toate animalele moarte pe parcursul studiului

- Evaluarea toxicitatii

l) Raportarea rezultatelor ...

- sistematizate pentru fiecare lot (tratat şi martor), în funcţie de sex

- număr de animale examinate şi rezultatele examenului macroscopic individual

- număr (şi procent) de animale cu tumori (tipul de tesut, malign/benign)

- distribuţia frecvenţei tumorilor de acelaşi tip sau de tipuri diferite pentru

fiecare animal

- distribuţia frecvenţei tumorilor maligne pentru fiecare animal

- când tumorile nu pot fi enumerate, trebuie folosite următoarele date care să ateste

multiplicarea tumorala:

- timpul până la fiecare deces

- timpul până la apariţia masei tumorale şi progresia sa (eventual, examen

histopatologic)

m) Analiza datelor ...

- Evaluarea raspunsurilor:

- incidenţa totală a tumorilor la animalele testate

- incidenţa tumorilor care implica acelaşi tesut specific

- incidenţa tumorilor considerate maligne

- perioada de latenta a dezvoltării tumorii

- evaluarea relatiei doza-efect

- compararea cu lotul martor

- Descrierea procedurile statistice

- Evaluarea finala:

- creşterea incidentei sau reducerea perioadei de latenta a dezvoltării tumorilor

maligne

- creşterea incidentei tumorilor benigne

- inducerea tumorilor la locul injectarii (când este cazul)

Studiile de carcinogenitate de scurta durata

Aceste studii nu pot înlocui studiile de carcinogenitate efectuate conform protocolului de mai sus în vederea evaluării potenţialului carcinogen al unei substanţe:

- studiile de scurta durata, pozitive, impun studii pe termen lung

- studiile de scurta durata, negative, nu exclud studiile de lungă durata

III.E. Toleranta locală

Toleranta locală trebuie evaluată anterior primei expuneri umane.

Trebuie determinata:

- toleranta la locul (locurile) care vin în contact cu produsul medicamentos ca rezultat al metodei de administrare

- toleranta la locul (locurile) care ajung în contact cu produsul medicamentos în mod accidental, ca urmare a unei expuneri nedorite la produs

Locul de administrare poate fi organul sau tesutul care intenţionează să fie ţinta terapeutică (tegumentul pentru produsele dermatologice, ochiul pentru produsele oftalmologice) sau poate fi îndepărtat de ţinta terapeutică a produsului (sistemele transdermice, administrarea i.v.).

Testele de toleranta locală pot fi parte a altor studii de toxicitate, dacă administrarea produsului medicamentos se face în condiţii adecvate.

a) Alegerea speciilor ...

- depinde de produsul investigat şi de modelul de studiu ales

- o singura specie pentru fiecare tip de test

b) Frecventa şi durata administrării: ...

- depind de condiţiile de administrare în clinica

- durata nu trebuie să depăşească 4 săptămâni

- toleranta locală după administrare accidentala poate fi testata prin studii după doza unica.

c) Produsul testat: ...

- va fi testata formularea dezvoltata pentru utilizarea la om

- lotul martor va primi vehicul/excipienti

- loturi martor pozitiv (substanţe de referinţa), când este cazul

d) Alegerea dozelor ...

- trebuie testata exact concentraţia substanţei active care va fi utilizata în clinica

- dozele pot fi ajustate prin varierea frecvenţei administrarilor

e) Calea de administrare ...

- de preferat, calea de administrare propusă la om

- testarea mai multor cai la acelaşi animal este permisă dacă nu se influenţează reciproc şi toleranta sistemica o permite

- administrarea contralaterala a produsului martor este acceptată dacă aceasta nu compromite acuratetea studiului

f) Evaluarea rezultatelor ...

- justificarea alegerii modelului de studiu

- evaluarea importantei clinice a modificărilor apărute

- evaluarea reversibilitatii leziunilor induse

● Toleranta oculara

Produse medicamentoase care se intenţionează a fi administrate la nivelul ochiului:

a) Test de toleranta oculara în administrare unica (inclusiv evaluarea proprietăţilor anestezice) ...

- pe iepure

- un ochi tratat, iar cel contralateral va servi drept martor

- examinarea zonelor adiacente: pleoapele, conjunctiva, membrana nictitanta, corneea, irisul

- durata observatiei: cel puţin până la 72 de ore post-administrare

- concluzia se va baza pe evaluarea reactiilor observate

- avantajele spalarii ochiului cu ser fiziologic după administrarea produsului testat va fi inclusă în evaluare, dacă este relevanta

b) Test de toleranta oculara în administrare repetată ...

- pe iepure

- administrare zilnica timp de 4 săptămâni

- alegerea modelului de studiu se va baza pe rezultatele testului în administrare unica

- examen histopatologic (după caz)

Produse care nu se intenţionează a fi administrate la nivelul ochiului, dar pentru care se estimeaza o expunere la acest nivel în cursul utilizării clinice (de exemplu lotiuni şi geluri pentru tratamentul tegumentului fetii, sampoane medicinale etc.):

- Test de toleranta oculara în administrare unica

● Toleranta cutanata

- produse cu administrare topica

- produse aplicate pe tegument în vederea obţinerii efectelor sistemice

- vehiculi noi

Trebuie utilizata formularea care se intenţionează a fi administrată clinic.

Utilizarea sau nu a pansamentelor ocluzive depinde de modul de utilizare în clinica.

a) Toleranta cutanata în administrare unica: ...

- la iepure, pe tegument epilat intact şi pe tegument epilat şi lezat prin abraziune; deoarece abraziunea poate induce hipersensibilitate, utilizarea sa trebuie evaluată de la caz la caz.

- lot martor: vehicul

- evaluare: eritemul, edemul, descuamarea, formarea crustelor şi orice alte leziuni la nivelul tegumentului tratat

- durata observatiei depinde de modificările constatate la 24 şi 48 de ore postadministrare: dacă aceste modificări persista, perioada de observatie poate fi prelungită până la 8 zile după administrare

b) Toleranta cutanata în administrare repetată: ...

- la iepure, pe tegument epilat intact şi tegument epilat lezat prin abraziune

- durata administrării: cel mult 4 săptămâni

- lot martor: vehicul

- evaluare: ca la punctul anterior

- examenul histologic: după caz

- utilizarea altor specii animale trebuie validată adecvat

c) Potenţialul sensibilizant: ...

- la cobai, utilizând modele de studiu validate

d) Fototoxicitatea şi fotosensibilizarea: ...

- se efectuează dacă exista date privind fotoinstabilitatea produsului în condiţiile preconizate pentru utilizarea clinica sau exista motive de a suspecta ca produsul prezintă o problemă în acest sens (structura similară cu unii agenţi fototoxici/fotosensibilizanti cunoscuţi)

- modele experimentale validate

- testarea trebuie efectuată după evaluarea fotostabilitatii şi a spectrului de absorbţie UV ale substanţei

● Toleranta parenterala (intravenoasa, intraarteriala, intramusculara, intratecala, subcutanata şi paravenoasa)

a) Specia ...

- alegerea speciilor animale trebuie justificată

b) Locul administrării ...

- în funcţie de calea de administrare: vena auriculara, vena cozii; artera centrala a urechii la iepure, arterele femurale sau alte artere adecvate în funcţie de specie; muschii dorsali sau femurali; tesutul subcutanat al peretelui toracic lateral sau alte regiuni adecvate; tesutul paravenos din vecinătatea unei vene menţionate mai sus

c) Frecventa administrării ...

- doza unica

- în anumite situaţii, administrări repetate (7 zile)

- compararea cu lotul martor (vehicul), când este necesar

d) Volumul şi viteza injectarii ...

- se ajusteaza în funcţie de specie

e) Observaţii ...

- doza unica:

- examinari repetate până la 48-96 de ore post-administrare

- în final, examen macroscopic al locului injectarii şi tesuturilor adiacente,

urmat de examen histopatologic, dacă este cazul

- observarea reversibilitatii modificărilor apărute şi investigaţii suplimentare

pot fi cerute după caz

- doze repetate: se respecta procedura menţionată la experimentul în doza unica,

aplicată după ultima administrare

● Toleranta rectala

- Toleranta

a) Specia: ...

- alegerea speciei trebuie justificată

- cel mai adesea se utilizează iepurele sau cainele

b) Volumul aplicat: ...

- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasă

c) Frecventa administrării: ...

- 1-2 administrări pe zi, timp de cel puţin 7 zile, în acord cu utilizarea clinica

d) Observaţii: ...

- regiunea anala şi sfincterul anal, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut), fecalele (mucus, sânge)

- după ultima administrare: sacrificare, examen macro- şi microscopic al mucoasei rectale

- Potenţialul sensibilizant:

- la cobai

- teste validate

● Toleranta vaginala

- Toleranta:

a) Specia: ...

- alegerea speciei trebuie justificată

- cel mai adesea se utilizează sobolanul, iepurele sau cainele

b) Volumul aplicat: ...

- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasă

c) Frecventa administrării: ...

- 1-2 administrări pe zi, timp de cel puţin 7 zile, în acord cu utilizarea clinica

d) Observaţii: ...

- regiunea vaginala, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut), secretia vaginala (sânge, mucus)

- după ultima administrare: sacrificare, examen macroscopic al tractului vaginal şi organelor de reproducere

- examenul histopatologic, după caz

- investigaţii suplimentare (efectul asupra mucusului cervical, acţiunea spermicida), după caz

- Potenţialul sensibilizant:

- la cobai

- teste validate

Documentaţia farmacologica

III.F. Farmacodinamie

III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicaţiile terapeutice propuse

Vor fi prezentate detaliat efectele farmacologice principale, legate de indicaţia terapeutică şi efectele farmacologice secundare, nedorite.

Se vor face comparatii cantitative şi calitative cu produse având aceleaşi efecte (cu evaluare statistica a rezultatelor) sau cu datele din literatura.

Se va calcula DE50.

III.F.2. Farmacodinamia generală

Efectele asupra principalelor aparate şi sisteme: SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice.

III.F.3. Interactiuni medicamentoase

III.G. Farmacocinetica

● Evaluarea nivelelor substanţei active şi metabolitilor săi, precum şi a cineticii sale în sânge, organe şi tesuturi.

● Stabilirea relatiei între toxicitatea la nivelul organului-ţinta şi concentratiile substanţei în sânge, alte lichide ale organismului, organe şi tesuturi.

● Evaluarea posibilei inductii enzimatice sau acumularii substanţei după administrarea dozelor repetate.

● Alegerea, pe baza similaritatii farmacocinetice cu omul, a speciilor animale pentru studiile toxicologice.

III.G.1. Farmacocinetica

a) Substanţa testata: ...

- proprietăţi fizico-chimice, date privind stabilitatea substanţei

- pentru substantele marcate radioactiv: poziţia la care s-a efectuat marcarea şi activitatea specifică a materialului radioactiv

b) Metode de determinare: ...

- fizice, chimice, biologice

- alegerea metodei trebuie justificată

- validarea metodei (specificitate, precizie, acuratete)

c) Speciile: ...

- speciile animale utilizate în mod curent în laboratoarele de farmacologie şi toxicologie

- un studiul preliminar de farmacocinetica, pe un număr mic de subiecti umani, poate oferi date importante pentru alegerea speciilor pentru studiile de farmacocinetica după doze repetate

d) Administrarea: ...

- dozele şi căile de administrare trebuie să fie, pe cat posibil, cele preconizate pentru om

e) Prezentarea rezultatelor: ...

- absorbtia (fractia absorbită, parametrii farmacocinetici)

- distribuţia în principalele organe şi tesuturi

- timpul de injumatatire plasmatica

- legarea de proteinele plasmatice

- caracterizarea profilului metabolitilor în excretii (urina, fecale, etc.) şi, când este posibil, identificarea metabolitilor principali

- calea/căile de eliminare a substanţei/substanţelor active şi metabolitilor (inclusiv aprecieri cantitative)

- dacă epurarea biliara este o cale de eliminare principala, trebuie investigata recircularea enterohepatica

- investigarea posibilei inductii enzimatice; dacă aceasta exista, evaluarea importantei sale în contextul indicatiei terapeutice propuse

III.G.2. Distribuţia în tesuturi şi organe

Studiile care evalueaza distribuţia în tesuturi şi organe sunt o componenta importanţa a studiilor de farmacocinetica non-clinica.

● Studii de distribuţie tisulara după doza unica

Aceste studii sunt obligatorii.

Pentru majoritatea produselor, studiile de distribuţie tisulara după doza unica, sensibile şi specifice, sunt suficiente, oferind o evaluare adecvată a distribuţiei în tesuturi şi organe, precum şi a potenţialului de acumulare.

● Studii de distribuţie tisulara după doze repetate

a) Când sunt necesare: ...

● Studiile de distribuţie după doza unica au sugerat ca timpul de injumatatire al substanţei (şi/sau metabolitilor) în tesuturi şi organe depăşeşte semnificativ timpul de injumatatire plasmatica al fazei de eliminare şi este de 2 ori mai mare decât intervalul dintre doua doze.

● Nivelele substanţei (şi/sau metabolitilor) în faza de platou plasmatic, determinate în studiile de farmacocinetica sau toxicocinetica după doze repetate, sunt semnificativ mai mari decât cele presupuse din studiile de farmacocinetica după doza unica.

● Modificările histopatologice observate, reprezentând punctele critice pentru evaluarea siguranţei, nu au putut fi estimate din studiile de toxicitate de scurta durata, distribuţie după doza unica şi farmacologice.

● Produsul medicamentos se distribuie specific la un anumit organ/tesut-ţinta.

b) Modelul de studiu: ...

- metodele de determinare: utilizarea compusului marcat radioactiv sau metode alternative, sensibile şi specifice

- dozele şi speciile trebuie alese în funcţie de circumstanţă care a condus la decizia efectuării studiului

- durata administrării: până la atingerea platoului plasmatic - cel puţin o săptămâna; cel mult 3 săptămâni

- consideratii privind măsurarea substanţei active netransformate şi/sau metabolitilor în organele şi tesuturile unde acumularea este extensiva

III.G.3. Toxicocinetica

● Obiectiv principal:

Descrierea expunerii sistemice atinsa de animale şi relaţia sa cu doza şi durata administrării.

● Obiective secundare:

a) stabilirea relatiei între expunerea atinsa şi semnele toxicologice observate şi evaluarea semnificatiei acestor semne pentru siguranţa în administrarea clinica ... b) susţinerea alegerii speciilor şi a schemei de administrare în studiile de toxicitate non-clinica ... c) să ofere informaţii care, corelate cu semnele de toxicitate, să contribuie la conturarea studiilor de toxicitate non-clinica ulterioare ...

Aceste obiective sunt atinse prin calcularea unuia sau mai multor parametri farmacocinetici pe baza măsurătorilor directe efectuate la momente de timp adecvate pe parcursul studiului.

În mod obişnuit, sunt măsurate concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) ale substanţei netransformate şi/sau metabolitului/metabolitilor.

Parametrii farmacocinetici determinati curent sunt: aria de sub curba concentraţie-timp (ASC), concentraţia plasmatica maxima (Cmax) şi concentraţia plasmatica la un anumit moment de timp după administrarea dozei (Ct).

Aceste date pot fi obţinute de la animalele incluse într-un studiu de toxicitate, de la animalele din sub-lotul satelit unui studiu de toxicitate sau din studii separate.

a) Principii generale ...

● Cuantificarea expunerii

- concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) şi ASC pentru substanţa activa netransformata şi/sau metaboliti

- concentratiile tisulare

- în anumite circumstanţe, efectele farmacodinamice şi toxicitatea pot oferi informaţii care să susţină expunerea sistemica şi sa înlocuiască, astfel, parametrii farmacocinetici

● Monitorizarea toxicocinetica trebuie să stabilească nivelul expunerii atins în timpul studiului şi să ofere date privind posibila neliniaritate a expunerii.

b) Justificarea alegerii schemei de recoltare a probelor biologice ...

- timpii de recoltare a probelor biologice trebuie să fie atât de frecventi cat este necesar, dar astfel stabiliţi încât sa nu induca stress suplimentar animalelor

- schema de recoltare trebuie justificată în legătură cu relevanta sa pentru estimarea expunerii

c) Dozele: ...

● doza mica: doza lipsită de efecte toxice; expunerea animalelor trebuie să fie egala sau să depăşească cu puţin nivelul maxim de expunere asteptat (sau cunoscut) la om; acest lucru nu este totdeauna obţinut; în acest caz, doza mica este aleasă pe considerente toxicologice f2æ doza intermediara: expunerea trebuie să reprezinte un multiplu adecvat (sau submultiplu) al expunerii la doza mica (mare), în funcţie de obiectivele studiului de toxicitate

● doza mare: adesea, determinata pe considerente toxicologice

- când absorbtia unui compus limitează expunerea la acesta şi/sau la metabolit/metaboliti, cea mai mica doza care produce maximum de expunere trebuie acceptată drept doza mare

- atenţie deosebită trebuie acordată interpretării rezultatelor toxicologice când cinetica la dozele alese este neliniara

d) Numărul de animale/lot: ...

- adecvat ales pentru a oferi date relevante pentru evaluarea riscului

- determinarile toxicocinetice pot fi efectuate pe toate animalele sau pe un număr reprezentativ de animale din studiul de toxicitate respectiv sau pe loturi satelite

- în mod obişnuit, se fac determinări la ambele sexe

e) Factorii care pot influenţa evaluarea datelor: ...

- diferenţele între specii din punct de vedere al legarii de proteinele plasmatice, acumularii în tesuturi şi organe, proprietăţilor receptorilor, profilului metabolic - activitatea farmacologica şi profilul toxicologic al metabolitilor, antigenitatea produselor obţinute prin biotehnologie

f) Calea de administrare ... g) Determinarea metabolitilor: ...

- produsul administrat este un pro-drug

- metabolizarea conduce la unul sau mai mulţi metaboliti activi

- compusul se metabolizeaza extensiv, iar măsurarea concentratiilor plasmatice/tisulare ale metabolitului principal este singura modalitate de estimare a expunerii

h) Evaluarea statistica a datelor: ...

- din cauza variabilitatii mari intra- şi inter-individuale şi a numărului mic de animale incluse în studiile toxicocinetice, nu se impune un înalt nivel de precizie

- se pot calcula media, mediana şi coeficientul de variatie

- transformarea logaritmica a datelor trebuie argumentata

i) Metoda analitica de dozare a substanţei active şi/sau metabolitilor ...

- metoda trebuie validată din punct de vedere al specificitatii, sensibilităţii (limita de cuantificare), linearitatii, acuratetei, preciziei

- dacă substanţa este un racemic, trebuie justificată alegerea analitului (racemic sau enantiomeri)

j) Studiile de toxicitate care pot cuprinde evaluarea toxicocinetica ...

- toxicitatea după doza unica: aceste studii sunt efectuate, adesea, în fazele precoce ale cercetării produsului şi, deci, nu este posibila monitorizarea toxicocinetica

- toxicitatea după doze repetate

- toxicitatea asupra procesului de reproducere

- potenţialul genotoxic: pentru studiile în vivo cu rezultate negative este utila demonstrarea expunerii sistemice la specia utilizata sau caracterizarea expunerii la nivelul tesutului-ţinta

- potenţialul carcinogen

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Documentaţia clinica trebuie să prezinte efectele terapeutice, mecanismul de acţiune, farmacocinetica şi reactiile adverse ale unui produs medicamentos.

Toate cercetările la om trebuie să respecte principiile de etica ale medicinei umane.

Evaluarea unei cereri de autorizare de punere pe piaţa se bazează, pe studiile clinice efectuate în scopul determinării eficacitatii şi siguranţei produsului medicamentos în condiţii normale de utilizare, pentru indicaţia/indicaţiile terapeutică/terapeutice pentru care a fost utilizat la om.

Avantajele terapeutice trebuie să fie superioare riscurilor potenţiale.

Un studiu clinic este orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intenţia de a descoperi sau verifica efectele farmacologice ale unui produs investigat şi/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs şi/sau de a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi excretia produsului investigat în scopul constatării siguranţei şi/sau eficacitatii acestuia.

Toate fazele investigatiei clinice, incluzând şi studiile de bioechivalenta, vor fi elaborate, implementate şi raportate în conformitate cu "Regulile de buna practica în studiul clinic şi Normele de aplicare".

IV.A. Farmacologie clinica

IV.A.1. Farmacodinamie

Acţiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata prin:

- relaţia doza-efect şi variatia în timp

- justificarea dozei şi a condiţiilor de administrare

- mecanismul de acţiune, dacă este posibil

Va fi evaluată acţiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate.

Pentru fiecare studiu vor fi prezentate următoarele date:

- rezumatul

- protocolul studiului clinic

- rezultatele, incluzând:

- caracteristicile populaţiei studiate

- rezultatele relevante pentru eficacitate

- rezultatele clinice şi paraclinice relevante pentru siguranţa în administrare

- evaluarea rezultatelor

- concluziile

- bibliografia (dacă este cazul)

- tabele recapitulative

IV.A.2. Farmacocinetica

● Caracteristicile farmacocinetice studiate:

a) Absorbtia ...

Trebuie caracterizate viteza şi mărimea absorbtiei substanţei/substanţelor active.

Trebuie determinati, cel puţin următorii parametri farmacocinetici:

- concentraţia plasmatica maxima (Cmax)

- timpul de atingere a acesteia (Tmax)

- aria de sub curba concentraţie-timp (ASC)

b) Distribuţia ...

- legarea de proteinele plasmatice (procentul şi caracteristicile legarii)

- distribuţia în lichidele biologice accesibile investigatiilor (LCR, lichid sinovial)

- concentratiile tisulare (deşi dificil de măsurat, în anumite cazuri sunt necesare pentru elucidarea unor probleme legate de eficacitate sau siguranţa)

c) Eliminarea ...

- metabolizarea

- excretia (de exemplu: eliminarea urinara cumulativa, clearance-ul renal, timpul de injumatatire al eliminării)

d) Interactiunile farmacocinetice ...

● Consideratii generale privind metodologia:

a) Schema de administrare ...

- studii uni-doza

- studii mulţi-doza

b) Subiectii ...

- studii iniţiale efectuate pe un număr limitat de voluntari sanatosi adulti, în condiţii bine definite şi controlate; când administrarea substanţei presupune un risc major pentru voluntarii sanatosi (exemplu: citostatice) studiul este efectuat pe pacienti cu afectiunea pentru care se considera ca este indicat produsul testat

- studii ulterioare pe pacienti cu afectiunea pentru care se presupune ca este indicat produsul testat

- studii pe grupuri speciale de pacienti (vârstnici, insuficienta renala/hepatica)

c) Metodologia ...

- schema de recoltare a probelor biologice (sânge, urina)

- stabilitatea substanţei în timpul recoltarii şi păstrării probelor

- metodele analitice validate

- interpretarea datelor - metodele matematice utilizate

- prezentarea şi evaluarea rezultatelor

Pentru fiecare studiu trebuie prezentate următoarele date:

- rezumatul

- protocolul studiului clinic

- rezultatele

- concluziile

- bibliografia (dacă este cazul)

- tabele recapitulative

IV.A.3. Interactiuni

Sunt considerate "interactiuni" modificările farmacodinamice şi/sau farmacocinetice ale unui produs medicamentos cauzate de administrarea concomitenta a altui produs medicamentos sau de unii factori alimentari sau sociali (exemplu: tutun, alcool).

a) interactiuni relevante clinic (deosebirea interactiunilor detectabile clinic de interactiunile relevante clinic) ...

O interactiune este "relevanta clinic" în următoarele situaţii:

- când modifica activitatea terapeutică şi/sau toxicitatea produsului medicamentos studiat în asa măsura încât sa implice modificarea dozei sau intervenţia medicală

- când doua produse medicamentoase care interactioneaza sunt administrate concomitent pentru aceeaşi indicaţie terapeutică

b) interactiuni farmacodinamice ... c) interactiuni farmacocinetice ...

- absorbţie

- distribuţie

- eliminare:

- metabolizare

- excretie renala

- excretie hepatica/biliara

IV.B. Experienta clinica

Documentaţia trebuie să prezinte întreaga experienta clinica, inclusiv studiile nefinalizate.

IV.B.1. Studii clinice

Raportul fiecărui studiu clinic trebuie să conţină următoarele părţi:

- rezumatul

- prezentarea detaliată a principalelor puncte ale cercetării sau protocol complet

- rezultatele finale, incluzând:

- caracteristicile populaţiei studiate

- rezultatele privitor la eficacitate:

- monitorizarea clinica şi biologica

- principalii parametri de eficacitate

- alţi parametri

- rezultatele clinice şi biologice privitor la siguranţa în administrare

- evaluarea statistica a rezultatelor

- prezentarea datelor individuale în forma tabelara, inclusiv rezultatele

monitorizarii clinice şi paraclinice (formularul de raportare a cazului)

- discutarea rezultatelor

- concluziile

Anexele:

- protocolul studiului clinic (dacă nu a fost inclus anterior)

- foile de observatie individuale

- toate rezultatele individuale

- bibliografia

IV.B.2. Experienta post-autorizare (dacă exista)

- reactiile adverse, monitorizarea evenimentelor, rapoarte

- numărul de pacienti expuşi

IV.B.3. Experienta publicată şi cea nepublicata (alta decât cea de la punctul 1)

- scurta informare asupra studiilor aflate în desfăşurare şi, respectiv, studiile incomplete (incluzând motivul pentru care studiile nu au fost completate cu toate detaliile)

- orice alte informaţii importante

IV.B.4. Alte date

Consideratiile generale privind structura şi conţinutul raportului unui studiu clinic sunt următoarele:

1. Informaţii prezentate pe prima pagina ("pagina de titlu")

- titlul studiului

- denumirea produsului medicamentos investigat

- indicaţia terapeutică studiata

- numele sponsorului

- identificarea protocolului (cod sau număr)

- faza studiului clinic

- data începerii studiului (înrolarea primului subiect)

- data întreruperii premature a studiului (dacă este cazul)

- data terminării studiului (ultimul subiect care termina studiul)

- numele şi afiliatia investigatorului principal/monitorului din partea sponsorului

- declaraţia pentru certificarea respectării GCP, inclusiv arhivarea documentelor

2. Rezumat (maximum 3 pagini)

3. Cuprins

4. Abreviatii şi definiţii

5. Consideratii etice

6. Informaţii despre investigator/investigatori şi date administrative

7. Introducere

8. Obiective

9. Protocol

- prezentarea generală a tipului şi proiectului studiului

- comentarea alegerii modelului de studiu, inclusiv alegerea loturilor martor

- selecţia subiectilor: criterii de includere/excludere/retragere

- tratament (produsele administrate):

- produsele medicamentoase: calea de administrare, doza şi schema de administrare

- identificarea produselor (formulare, concentraţie, serie)

- randomizarea

- selecţia dozei şi momentul administrării pentru fiecare subiect

- sistemul "orb"

- tratamente anterioare sau concomitente

- complianta

- parametrii de eficacitate şi siguranţa

- asigurarea calităţii

- metodele statistice

- modificările survenite

10. Pacientii:

- repartizarea pe loturi

- deviatii de la protocol

11. Evaluarea eficacitatii:

- prezentarea datelor care trebuie analizate

- caracteristici demografice

- măsurarea compliantei la tratament

- rezultatele privind eficacitatea:

- analiza eficacitatii

- interpretarea statistica

- prezentarea rezultatelor individuale în forma tabelara

- doza, concentraţia şi relaţia doza-efect

- interactiunile medicamentoase şi medicament-boala

- concluzii privind eficacitatea

12. Evaluarea siguranţei:

- mărimea expunerii

- evenimente adverse:

- decese, alte evenimente adverse grave şi alte evenimente adverse semnificative

- evaluarea determinarilor de laborator

- semne vitale, aspecte psihice, alte informaţii relevante pentru siguranţa

- concluzii privind siguranţa

13. Discuţii şi concluzii finale

14. Tabele, figuri, grafice

15. Lista de referinţe

Anexe:

- Informaţii despre studiu:

- protocol şi amendamente

- formular de raportare a cazului (model)

- aprobarea Comisiei de Etica

- formularul cu informaţii pentru pacient şi formularul de consimtamrnt informat

- lista investigatorilor şi informaţii privind calificarea acestora semnatura

investigatorului principal/coordonatorului de studiu/monitorului

- schema de randomizare şi codurile (pentru pacienti, tratament)

- certificatele de audit

- documentaţia privind metoda statistica

- documentaţia privind metodele standardizarii inter-laboratoare şi procedurile de

asigurare a calităţii

- date publicate pe baza rezultatelor studiului

- Informaţii despre pacienti (listate):

- bolnavi care au întrerupt studiul

- abateri de la protocol

- subiecti excluşi din analiza datelor de eficacitate

- date demografice

- rezultatele individuale privind eficacitatea

- evenimente adverse (date individuale prezentate în forma tabelara)

- determinări de laborator (date individuale prezentate în forma tabelara)

- Formularul de raportare a cazului:

- formularul de raportare a cazului pentru decese, alte evenimente adverse grave şi

excluderea din studiu pe aceasta baza

- alte formulare de raportare a cazului

Capitolul II

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE

Partea I

Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative

Se aplica prevederile de la cap. I.

I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

I.B.1.1. Denumirea produsului

I.B.1.2. Compozitia cantitativă şi calitativă a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimica pentru substantele active şi excipienti

Pentru radionuclizi se prezintă detalii privind sursa lor, adică dacă se foloseşte material de fisiune sau de iradiere (ţinta).

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adăugate şi alte unităţi) la o anumită data şi la o anumită ora, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat şi fusul orar folosit (de exemplu GMT/CET).

I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând şi calea de administrare)

I.B.1.4. Date clinice

I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

I.B.1.4.2. Doze şi mod de administrare pentru adulti şi, unde este cazul, pentru copii şi/sau vârstnici

I.B.1.4.3. Contraindicatii

I.B.1.4.4. Atenţionari şi precautii speciale pentru utilizare (manipularea produselor radiofarmaceutice se face numai de către persoane autorizate şi cu respectarea reglementărilor legale în domeniu)

I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase sau alte interactiuni

I.B.1.4.6. Sarcina şi alaptarea

I.B.1.4.7. Efecte asupra indemanarii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa şi gravitatea)

I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgenta, antidoturi)

I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice

I.B.1.5.1. Proprietăţi farmacodinamice

I.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă

I.B.1.5.4. Dozimetria radiatiilor; se prezintă datele referitoare la dozele de radiatii absorbite (în mGy/MBq) în acord cu schemele Dozimetriei Medicale a Radiatiei Interne (MIRD). Echivalentul dozei absorbite (EDE) - în mSv/MBq - se calculează utilizând factori curenţi de greutate conform prevederilor Comisiei Internaţionale pentru Protecţie Radiologica (ICRP 60)

I.B.1.6. Particularităţi farmaceutice

I.B.1.6.1. Lista excipientilor

I.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau reconstituire sau după prima deschidere a flaconului)

I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru păstrare

I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

I.B.1.7. Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa

I.B.1.8. Numărul din registrul produselor medicamentoase

I.B.1.9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări

I.B.1.10. Data revizuirii textului

I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar şi secundar (pentru fiecare mărime de ambalaj)

I.B.3. RCP-urile aprobate în ţările UE, SUA, Canada

Nota. Pentru produsele străine prospectul şi RCP, trebuie prezentate în limba română în 3 exemplare precum şi în limba engleza sau franceza, pe hârtie şi pe suport magnetic (fisier în format Microsoft Word97).

I.C. Rapoartele experţilor

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative şi cantitative complete

Pentru radionuclizi se prezintă detalii privind sursa lor, adică dacă se foloseşte material de fisiune sau de iradiere (ţinta).

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adăugate şi alte unităţi) la o anumită data şi la o anumită ora, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat şi fusul orar folosit (de exemplu GMT/CET).

Unde este cazul, trebuie declarata proporţia de izotopi inactivi în purtător (activitatea specifică, fără purtător sau cu purtător adăugat).

Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat orice compus adăugat (de exemplu clorura stanoasa pentru reducerea pertechnetatului din eluatul de la un generator de technetiu (99m)Tc) şi trebuie descrisă manipularea de baza pentru radiomarcare. Trebuie sa existe specificăţiile necesare mediului de radiomarcare (de exemplu puritate, pH).

II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compozitia calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)

După radiomarcare trebuie luată în considerare şi validată, dacă este cazul, compatibilitatea produsului cu flacoanele şi dopurile. Se descrie ecranarea specială a radiatiilor.

II.A.3. Formula produsului utilizat în experimentul clinic

II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica

- explicarea alegerii formulării şi compoziţiei

- explicarea alegerii procesului de fabricaţie

- comentarii asupra: substanţei active, excipientilor, produsului finit

- eventuala utilizare a supradozarii

- explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei componentelor de către container, posibilitatea cedarii unor componente din materialul de ambalare

- aspecte specifice pentru forme lichide şi semi-lichide

- aspecte specifice pentru forme critice

- procedura de radiomarcare a kit-urilor radiofarmaceutice să fie corespunzătoare şi demonstrata prin utilizarea limitelor extreme de volum şi activitate ale soluţiilor de marcare recomandate; trebuie demonstrata stabilitatea radiomarcarii; se acordă atenţie puritatii chimice şi radiochimice şi studiilor de biodistributie; specificăţiile pentru materialul radioactiv necesar pentru radiomarcarea kit-urilor trebuie să fie precizate

- aspecte specifice pentru alte forme dozate: în cazul generatoarelor trebuie să se demonstreze ca instrucţiunile de lucru sunt corespunzătoare şi trebuie discutata alegerea adecvată a eluantilor reprezentativi

II.B. Metoda de preparare

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active (declararea producătorului)

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

- discutarea diferenţelor, dacă exista, între nivelele de impuritati din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice şi seriile de producţie

II.C.1.1.1. Substanţa activa descrisă în farmacopee

- existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană

- prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)

II.C.1.1.2. Substanţa activa nedescrisa în farmacopee

- existenta Dosarului Substanţei Active [Drug Master File (DMF)] sau date ştiinţifice

despre substanţa activa

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate (inclusiv limitele pentru impuritatile definite, totale sau unice

şi limite pentru o singura impuritate nedefinita sau limite pentru totalul

impuritatilor nedefinite; impuritatile potenţiale şi efective trebuie luate în

considerare nu numai prin efectul direct asupra pacientului, dar şi prin posibila

lor influenţa asupra puritatii radiochimice şi/sau a biodistributiei produsului)

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

- pentru radionuclizi trebuie descrise metodele de control şi specificăţiile pentru

materialul ţinta de iradiere

- pentru radionuclizi trebuie precizate: natura radionuclidului; dacă este fără

purtător sau cu purtător adăugat; activitatea specifică; impuritatile

radionuclidice

II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia substanţelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)

- nomenclatura (DCI, nume chimice, alte nume, cod de laborator; pentru

radionuclizi se folosesc convenţiile de nomenclatura standard pentru

identificarea izotopilor)

- descriere (forma fizica, formula de structura, inclusiv date

conformationale pentru macromolecule: pentru kit-uri radiofarmaceutice

se prezintă formulele structurale ale ligandului înainte şi după

radiomarcare, unde este posibil, formula moleculara, masa moleculara

relativă, chiralitatea)

- fabricaţie

- numele şi adresa sursei de fabricaţie (pentru radionuclizi trebuie

inclusă sursa oricăror materiale şi locuri ţinta de iradiere)

- calea de sinteza sau fabricaţie

- descrierea procesului

- catalizatori

- etape de purificare

- controlul de calitate în timpul fabricaţiei

- materii prime

În cazul radionuclizilor trebuie incluse materialele ţinta de iradiere

- testele de control ale produsilor intermediari (unde este cazul)

- dezvoltarea chimica (pentru radionuclizi)

- dovedirea structurii chimice (calea de sinteza, intermediarii cheie,

analiza elementara, spectrometrie de masa, RMN, IR, UV şi altele)

- potenţialul izomerism

- caracterizarea fizico-chimica (solubilitate, caracteristici fizice,

polimorfism, pKa, pH şi altele)

- caracterizarea completa a materialului primar de referinţa

- validarea analitica şi comentarii privind alegerea testelor de

rutina şi a standardelor (de exemplu standarde de lucru)

- transformări nucleare, inclusiv transformări nedorite care se pot

produce în condiţiile de iradiere utilizate datorită impuritatilor

izotopice prezente în materialul ţinta

- condiţii de iradiere, inclusiv efectul variatiilor asupra reactiilor

nucleare

- procese de separare (descriere şi validare)

- impuritati

- impuritati potenţiale provenite de la calea de sinteza

- impuritati potenţiale apărute în timpul procesului de producţie şi

de purificare

- pentru produsele radiofarmaceutice trebuie discutate impuritatile

radionuclidice şi radiochimice; de asemenea trebuie discutata

potenţiala scurgere a radionuclidului mama în sistemele de

generatoare

- validarea metodelor de analiza

- studii de stabilitate

- buletine de analiza

II.C.2. Excipienti (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- excipienti descrisi în farmacopee sau

- excipienti nedescrisi în farmacopee

- caracteristici fizice

- teste de identificare

- teste de puritate cu limite pentru impuritati definite totale sau

unice şi impuritati nedefinite unice sau totale

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

- dozari şi/sau alte evaluări (unde este cazul)

II.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru excipienti folosiţi pentru prima data la fabricarea produselor medicamentoase

Buletine de analiza

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)

- declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate injectabile)

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutina

- tip de material

- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)

- schita containerului

- specificăţii de calitate

- proceduri de testare

II.C.3.2. Date ştiinţifice

- certificat de conformitate pentru materialul de execuţie a containerului

- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)

- descrierea ecranarii speciale a radiatiilor

Buletine de analiza.

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)

Trebuie facuta distincţie între controalele din timpul procesului tehnologic şi testele de control asupra produsilor intermediari.

II.E. Controlul produsului finit

II.E.1. Specificaţii şi teste de rutina pentru produsul finit

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare

a) Parametri de calitate referitori la: ...

- forma farmaceutica

- compozitia chimica

- substanţa activa (identificare, dozare)

- pentru radionuclizi se cere inclusiv activitatea specifică

- excipienti

- conservant, stabilizant (identificare, dozare)

- alţi excipienti (identificare)

- puritate chimica, radiochimica şi radionuclidica

- impuritatile radionuclidice care pot fi prezente şi schimbarea

nivelelor acestor impuritati în timpul perioadei de valabilitate

a produsului

- prezenta radionuclizilor mama şi fiica în eluatele generatoarelor

- test de urmărire a formării kit-urilor radiofarmaceutice după

radiomarcare

- produşi înrudiţi

- produşi de degradare

- siguranţa produsului

- sterilitate

- contaminare microbiana

- endotoxine bacteriene

- impuritati pirogene

- toleranta locală

Trebuie declarate care sunt testele de control efectuate înainte de eliberarea produsului radiofarmaceutic pentru utilizare şi care sunt testele care sunt finalizate după eliberarea produsului; ultimele trebuie justificate.

b) Limite de admisibilitate ...

- conform prevederilor farmacopeelor

- conform unor prevederi speciale

c) Metodologie de control ...

- principiul metodei

- formula de calcul

- echipamentul folosit

- spectrul anexat

- cromatograma de referinţa anexată

d) Validarea analitica ...

- protocol experimental

- rezultate

- spectre, cromatograme de referinţa

- interpretarea rezultatelor

Buletine de analiza

Analiza seriilor

- serii testate (data de fabricaţie, loc de fabricaţie, mărimea seriei şi utilizarea seriilor)

- rezultate obţinute

- materiale de referinţa (rezultate analitice)

II.F. Testarea stabilitatii

II.F.1. Testarea stabilitatii substanţei active

- model de dezintegrare radioactiva

- pentru generatoare trebuie discutata influenţa imbatrrnirii şi

frecventa elutiilor asupra calităţii eluatului

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii de stress

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- procedeele analitice de testare

- tipul de metoda: dozarea şi determinarea produsilor de degradare

- validarea

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru perioada de retestare

- termen de retestare propus

- studii de stabilitate în curs de desfăşurare

- producătorul substanţei active

- locul de producţie

- varianta/variantele de sinteza

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilitatii

- specificăţia de calitate

- caracteristici studiate

- fizice, chimice, microbiologice

- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau

dispozitivului de închidere cu produsul)

- procedeele analitice de testare

- descriere

- validare

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru perioada de valabilitate

- termen de valabilitate propus

- locul de producţie pentru produsul finit

- studii de stabilitate pentru soluţia reconstituita (în cazul

kit-urilor radiofarmaceutice trebuie dovedită stabilitatea produsului

radiomarcat, luând în considerare produsii de degradare radiochimica

şi radionuclidica şi realizarea biodistributiei; pentru stabilirea

perioadei de valabilitate maxime a produsului radiomarcat reconstituit

se testeaza utilizarea volumului şi a conţinutului minim şi maxim a

radionuclidului din mediul de reconstituire)

- metodologie de testare

- studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)

- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.H. Alte informaţii

- Date legate de evaluarea riscului de mediu pentru produsele radioactive şi pentru cele care conţin sau constau din organisme modificate genetic

- Informaţii neacoperite de părţile anterioare referitoare la testele analitice utilizate pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii privind metabolismul şi biodisponibilitatea etc. De asemenea, se prezintă datele privind producţia, data de calibrare şi data de utilizare; trebuie comentata relaţia dintre aceste date şi influenţa asupra specificatiei produsului (de exemplu în cazul puritatii radionuclidice). Se prezintă calibrarea detectorului de radionuclizi şi sursele primare de referinţa cu care sunt calibrate detectoarele.

- Interactiuni

- pentru substanţa activa

- interactiuni cu alte medicamente sau cu alimente, alcool.

Partea a III-a

Documentaţie toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica

III.A. Toxicitatea după doza unica/doza repetată

Se aplica prevederile de la cap. I.

Durata studiilor trebuie corelata cu perioada utilizării clinice a produsului radiofarmaceutic [de exemplu pentru o administrare unica la om (o singura zi), durata studiului de toxicitate trebuie să fie de 2 săptămâni, dar observarea efectelor adverse poate continua pentru o perioadă de timp mai îndelungată].

III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere

În general, studiile de toxicitate asupra procesului de reproducere se pot limita, în mod justificat, la evaluarea efectelor asupra fertilitatii.

Deşi produsele radiofarmaceutice nu sunt recomandate, în mod obişnuit, femeilor potenţial gravide, în anumite situaţii sunt necesare studii complete privind toxicitatea asupra procesului de reproducere (de exemplu: un produs radiofarmaceutic destinat administrarilor repetate la femei aflate în perioada fertila). Aceste studii trebuie efectuate conform prevederilor de la cap. I.

III.C. Potenţialul genotoxic

Se aplica prevederile de la cap. I. pentru un echivalent neradioactiv al produsului cercetat.

III.D. Potenţialul carcinogen

Se aplica prevederile de la cap. I.

În cazul în care studiile de carcinogenitate nu au fost efectuate, acest fapt trebuie precizat cu claritate în rezumatul caracteristicilor produsului.

Documentaţia farmacologica

III.F. Farmacodinamia

În cazul produselor radiofarmaceutice se estimeaza absenta efectelor farmacodinamice masurabile, fapt care poate fi dedus din testele de toxicitate. Totuşi, trebuie efectuate studii non-clinice (preclinice) care să confirme absenta efectelor farmacologice asupra principalelor aparate şi sisteme (SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice).

III.G. Farmacocinetica

Trebuie prezentate informaţii privind distribuţia, eliminarea şi parametrii farmacocinetici principali ai substanţelor radiomarcate. De asemenea, trebuie furnizate datele relevante privind absorbtia şi biotransformarea substanţelor radiomarcate (când este cazul).

Studiile trebuie efectuate în acord cu prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la cap. I., cu următoarele precizări:

Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic diferă de produsele radiofarmaceutice terapeutice. Implicit, documentaţia clinica pentru aceste produse va prezenta anumite particularităţi, şi anume:

- produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic sunt parte a unui sistem diagnostic în care alţi factori (aparatura, schema de timp etc.) au un rol important, care trebuie prezentat

- produsele radiofarmaceutice terapeutice vor fi evaluate clinic conform prevederilor pentru un produs medicamentos (neradioactiv) care conţine o entitate chimica noua

IV.A. Farmacologia clinica

Aceste studii vor fi efectuate, dacă este posibil, pe pacienti.

IV.A.1. Farmacodinamia

Este de asteptat ca majoritatea produselor radiofarmaceutice sa nu prezinte acţiune farmacologica.

Monitorizarea subiectilor trebuie să se facă pe o perioadă lungă de timp, care să permită evidentierea şi evaluarea tuturor posibilelor efecte la nivelul principalelor aparate şi sisteme. Trebuie raportate toate evenimentele adverse, consemnându-se natura şi frecventa acestora.

IV.A.2. Farmacocinetica

Studiile trebuie efectuate astfel încât sa releve datele necesare pentru calcularea dozelor de radiatii, precum şi datele privind stabilitatea în vivo a radionuclidului/complexului purtător.

IV.B. Experienta clinica

Studiile clinice trebuie să demonstreze siguranţa în administrare şi valoarea produsului radiofarmaceutic ca agent de diagnostic sau terapeutic. Pentru demonstrarea eficacitatii este recomandată compararea cu alte produse radiofarmaceutice sau cu anumite proceduri relevante. În particular, produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic pot necesita compararea cu anumite tehnici alternative.

Capitolul III

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN

Partea I

Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului biologic

- enumerarea tuturor substanţelor incluse în compozitia produsului

- precizarea cantităţii lor exprimate în unităţi de măsura specifice sau formula procentuală

- rolul fiecărui component

- standarde în funcţie de care se caracterizează aceste componente

II.B. Metoda de preparare

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.C. Producţia şi controlul materiilor prime

1. Identificarea materiei prime

a) Materie de origine umană (sânge sau plasma) se anexează Dosarul Plasmei redactat conform recomandărilor OMS şi Consiliului Europei (de exemplu, identificarea centrelor de colectare a sângelui, chestionar medical aplicat înaintea donarii, criterii de includere/excludere de la donare, metoda de colectare, volumul stocurilor, transportul şi condiţiile de depozitare înainte de fractionare, testarea donarilor individuale şi pentru stocuri de plasma, trusele utilizate pentru testare şi caracteristicile de performanţă ale acestora, sistemul de înregistrare şi securizare în situaţii de urgenta (de înregistrare şi de feed-back) ... b) Descrierea tulpinii bacteriene/virale (nume, origine, istoric, teste de identificare, caracterizarea lotului de samanta primar, secundar) ... c) În cazul produselor obţinute prin tehnologie recombinanta: strategia de izolare a genei de interes, nume, origine, structura vectorului şi introducerea, fuziunea şi donarea în celula gazda, expresie genetica, număr de copii, stabilitatea genetica în timpul producţiei şi al stocării etc. ... d) În cazul produselor alergenice pentru diagnostic sau tratament se vor furniza date privind colectarea, pretratarea şi stocarea pentru fiecare alergen. Dacă materia prima este de origine animala se va face referire la specia de animal, vârsta, date privind starea de sănătate, metode de colectare etc. ...

2. Identificarea reactivilor biologici introdusi în fluxul tehnologic (natura şi locul în schema de producţie, numele furnizorului, dacă e cazul, parametrii de calitate etc.)

3. Procesul de fabricaţie al substanţei active (proces de fermentare şi de obţinere a recoltei, metode de purificare) - schema fluxului tehnologic, descriere detaliată, controale interfazice, descriere sumară a echipamentului utilizat şi întreţinerea acestuia

4. Excipientii (caracterizarea lor)

5. Pentru orice substanţa activa de origine umană sau animala sau în a carei fabricaţie intervin materiale de origine umană sau animala (de exemplu produse obţinute prin inginerie genetica pe culturi celulare, vaccinuri etc.) sau care folosesc drept excipienti asemenea materiale (de exemplu serum albumina umană) în documentaţie se vor prezenta date referitoare la siguranţa virala

6. În particular pentru hemoderivate vor exista studii de validare a inactivarii virale şi anume justificarea reducerii la scara în etapele procesului de fabricaţie (comparatia parametrilor în cazul producerii la scara industriala cu rezultatele obţinute în laborator), deviatiile rezultate din condiţiile de operare ca de exemplu: modificări în compozitiile probei datorate inoculului viral, prezentarea protocolului studiului de validare (virus sau model viral utilizat, coeficientul de reducere virala stabilit pentru fiecare etapa, metoda de titrare virala şi de calcul statistic etc.)

7. Documentaţie privind ambalajul (tip de material, specificăţii de calitate etc.)

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)

II.E. Controlul produsului finit - descrierea metodelor de control şi analiza loturilor (specificăţii, rezultate, comparatii cu materialul de referinţa)

II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de testare, proceduri analitice de testare, rezultate, concluzii)

Pentru hemoderivate, dosarul se va suplimenta cu:

1. Protocolul de control al lotului prin care se face autorizarea în România de la Departamentul de control de calitate al producătorului. Astfel de controale se vor depune pentru toate loturile importate în România.

2. Certificatul de control al stocului de plasma folosit ca materie prima pentru obţinerea produsului finit controlat

3. Certificatul de control pentru lotul adus la control eliberat de autoritatea naţionala de control pentru ţara de origine.

Partea a III-a

Documentaţie toxicologica şi farmacologica

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la cap. I.

Capitolul IV

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR FITOTERAPEUTICE

Partea I

Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compozitia

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie (incluzând detalii asupra mărimii seriei)

II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând metoda de fabricaţie, lista echipamentelor, controlul interfazic, schema de fabricaţie)

Dacă componenta/componentele activa/active este/sunt preparat/preparate fitoterapeutic/fitoterapeutice, descrierea procesului de fabricaţie şi controlul ei/lor de calitate sunt incluse la punctul C.

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se foloseşte o metoda de fabricaţie nestandardizata sau când metoda utilizata include etape critice care pot influenţa specificăţiile produsului finit).

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Componenta/(ele) activa/(e)

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

II.C.1.1.1. Componenta/componentele activa/active descrisă/descrise în farmacopee (parametrii din monografie şi eventuali parametrii suplimentari)

II.C.1.1.2. Componenta/componentele activa/active nedescrisa/nedescrise în farmacopee

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate

- fizice

- chimice

- contaminare potenţiala cu microorganisme, produşi de metabolism ai

microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate,

agenţi de fumigatie, etc.

- alte teste

- determinare/determinări cantitativă/cantitative a/ale componentei/

componentelor active şi/sau a/ale constituentului/constituentilor din

componenta/componentele activa/active cu activitate terapeutică

cunoscută sau/şi alte determinări specifice justificate

- pentru preparatele fitoterapeutice se solicita monografia produsului

vegetal.

II.C.1.2. Date ştiinţifice

II.C.1.2.1. Nomenclatura

- În cazul produsului/produselor vegetal/vegetale ca şi componenta/componente activa/active:

● denumirea ştiinţifică a plantei, cu numele autorului clasificarii, varietatea şi chemotipul

● denumirea populara a plantei (când este cazul)

● partea de planta folosită

● numele produsului vegetal (ştiinţific şi popular).

- În cazul altor preparate fitoterapeutice ca şi componente active (tincturi, extracte):

● consistenta (extract)

● denumirea produsului vegetal din care se prepara

● starea în care se foloseşte materia prima, proaspăta sau uscata; se menţionează cea proaspăta

● solventul folosit la extracţie (extracte)

● raportul materia prima folosită (de regula produs vegetal)/produs finit (extract, tinctura)

- DCI (când este cazul)

- Cod de laborator

- Alte nume

II.C.1.2.2. Descriere

- forma fizica

- principalii constituenti, pe baza ultimelor date ştiinţifice, ai componentei/componentelor activ/active; când acestea sunt preparate fitofarmaceutice, extracte, tincturi şi produsele vegetale din care se obţin

● formula de structura (incluzând date de conformatie în cazul macromoleculelor)

● formula moleculara

● masa moleculara relativă

● chiralitate

II.C.1.2.3. Fabricaţie

- furnizorul de plante medicinale

- provenienţă plantelor medicinale, din cultura sau din flora spontana

- originea geografică a produsului vegetal

- mărimea lotului, data recoltarii

- numele şi adresa/adresele fabricantului de preparat/preparate fitofarmaceutic/fitofarmaceutice

- calea de obţinere

- descrierea procesului

- solventi, reactivi, catalizatori

- etape

- schema procesului de obţinere

II.C.1.2.4. Controlul de calitate în timpul fabricaţiei

- materii prime

- controlul produsilor intermediari (când este cazul)

II.C.1.2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activa/active de origine vegetala)

II.C.1.2.5.1. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice tip pulberi

- descrierea

● macroscopic

● microscopic

● alte teste

- compoziţie şi cercetări analitice pentru constituenti şi caracteristicile fizice ale acestora

- cercetări ale constituentilor toxici cunoscuţi din produsele vegetale şi/sau din posibile falsificări (substituiri, înlocuiri), impurificari

- dezvoltare analitica şi validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutina şi specificatiilor

II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte, tincturi

- profil chimic analitic (calitativ şi cantitativ)

- punerea în evidenta a unor constituenti toxici provenind din produsele vegetale şi/sau din falsificări (substituiri) ale acestora

- dezvoltare analitica şi validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutina şi a specificatiilor

II.C.1.2.6. Impuritati

- potenţiale impuritati provenind de la obţinerea produsului vegetal: cultivare, recoltare din flora spontana, păstrare

- potenţiale impuritati provenind din procedeul de obţinere şi purificare, de exemplu solventi reziduali

- contaminare potenţiala cu microorganisme şi produse de metabolism ale acestora, pesticide, agenţi de fumigatie, metale grele, radioactivitate etc.

- potenţiala falsificare şi posibili inlocuitori ai produsului/produselor vegetale.

II.C.1.2.7. Analize de lot

- loturi testate (data fabricaţiei, locul de fabricaţie, mărimea lotului şi întrebuinţarea loturilor inclusiv loturile folosite în experimentele preclinice şi clinice)

- rezultatele obţinute

II.C.2. Excipienti

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul primar)

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)

II.E. Controlul produsului finit

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.F. Testarea stabilitatii

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.G. Alte informaţii

Aceasta parte cuprinde informaţii care nu apar în părţile anterioare, de exemplu testele analitice folosite pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii cu privire la metabolism şi biodisponibilitate etc.

OBSERVATIE

Normele se aplică, parţial sau în totalitate, în funcţie de complexitatea produsului.

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica

Documentaţia prezentată de către propunator trebuie să acopere toate aspectele privind siguranţa non-clinica (preclinica) a produsului, (se aplică prevederile cap. I partea a III-a, pct. III.A, III.B, III.C, III.D şi III.E).

Pentru produsele fitoterapeutice pe bază de plante cu utilizare terapeutică tradiţionala cunoscută şi dovedită (date relevante din literatura de specialitate) se impune prezentarea cel puţin a următoarelor studii toxicologice:

- toxicitatea asupra procesului de reproducere

- potenţialul genotoxic

- potenţialul carcinogen

Documentaţia farmacologica

Se aplica prevederile cap. I. partea a III-a, punctele III.F şi III.G.

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Date bibliografice din literatura ştiinţifică sau studii clinice controlate.

Capitolul V

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR HOMEOPATE

Partea I

Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative

Se aplica prevederile de la cap. I.

I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect (când este cazul), eticheta

Se aplica prevederile de la cap. I.

I.C. Rapoartele experţilor

- justificarea caracterelor homeopate ale suselor utilizate şi folosirea lor tradiţionala în indicaţia revendicata (când este cazul)

- inocuitatea produsului homeopat mai ales din punct de vedere al dilutiei fiecăreia dintre componente

- calea de administrare pentru produse homeopate injectabile

Partea a II-a

Documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului homeopat

- Componenta

- Cantitate

- Funcţia în formulare

- Referinţa privind calitatea

II.A.2. Recipiente

II.A.3. Formula/formulele folosită/folosite în studiile clinice

II.A.4. Dezvoltare farmaceutica

- explicarea alegerii compoziţiei

- explicarea alegerii recipientelor

- explicarea alegerii procesului tehnologic

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie (cu detalii cu privire la mărimea seriei)

II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând controlul în timpul procesului)

- metoda de fabricaţie

- prepararea dilutiei/dilutiilor

- prepararea produsului finit

- impregnarea (dacă se foloseşte)

II.B.3. Validarea procesului tehnologic

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Componente active (suse)

- Componenta activa de origine vegetala

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în farmacopee

- parametri şi limite conform farmacopeei

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul

În cazul utilizării plantei în stare proaspăta controlul de rutina în totalitate este greu de realizat din cauza conservabilitatii materiei prime; în acest caz se efectuează identificarea plantei după caracteristicile sale botanice.

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- dezvoltare analitica, validarea metodelor

- comentarii cu privire la alegerea testelor de rutina şi a prevederilor

- impuritati

- rezidii fitosanitare

- controlul seriilor

- Componenta activa de origine animala

II.C.1.1. Specificaţii şi control de rutina

II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în farmacopee

- parametri şi limite conform farmacopeei

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- obţinerea produsului animal (sursa, prelevare şi preparare)

● numele şi adresa furnizorului

● originea geografică

● vârsta

● starea de sănătate a animalului

- dezvoltare analitica, validare şi comentarii asupra alegerii testelor de rutina şi prevederilor

- impuritati

- cercetarea elementelor străine: minerale, vegetale sau animale altele decât partea definită

- controlul seriilor

- Componenta activa de origine minerala sau definită chimic

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în farmacopee

- parametri şi limite conform farmacopeei

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- descriere

- obţinerea substanţei chimice sau a produsului de origine chimica

- dezvoltare:

- punerea în evidenta a structurii chimice

- validarea metodelor; comentarii asupra alegerii testelor de rutina

şi materiilor de referinţa

- impuritati:

- potenţial legate de fabricaţie

- metode de determinare

- validarea metodelor

- buletine de analiza

În cazul unei materii prime de origine minerala, datele ştiinţifice vor fi prezentate după planul de mai sus, adaptând rubricile la particularităţile materiei prime.

II.C.2. Excipienti folosiţi la prepararea susei

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- Excipienti descrisi în farmacopee

- Excipienti nedescrisi în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare,

alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul.

II.C.2.2. Date ştiinţifice dacă este necesar

- Metoda de preparare a susei

Nu se aplică în cazul în care susa homeopata este identică cu componenta

activa (de regula pentru susele de origine chimica).

- Producătorul susei

- numele şi adresa

- certificat GMP sau autorizaţie de funcţionare pentru producătorii

români

- Formula de preparare

- Componenta

- Cantitate

- Funcţia în formulare

- Referinţa privind calitatea

(inclusiv date despre mărimea seriei).

- Procesul de fabricaţie (incluzând controlul în timpul procesului)

- Validarea procesului

- Controlul susei homeopate

II.C.2. Excipienti folosiţi la prepararea dilutiilor

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- Excipienti descrisi în farmacopee

- Excipienti nedescrisi în farmacopee

II.C.2.2. Date ştiinţifice - dacă este cazul

Buletine de analiza

II.C.2. Excipienti alţii decât cei folosiţi la prepararea dilutiilor

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- Excipienti descrisi în farmacopee

- Excipienti nedescrisi în farmacopee

II.C.2.2. Date ştiinţifice - dacă este cazul

Buletine de analiza

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutina

- tip de material

- elementele containerului

- specificăţii de calitate şi metode de analiza.

II.D. Controlul produsilor Intermediari (dacă este cazul)

Eventualele controale efectuate asupra dilutiilor sau trituratiilor suselor homeopate.

II.E. Controlul produsului finit

II.E.1. Specificaţii şi teste de rutina pentru produsul finit

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare

a) Parametri de calitate ...

- parametri farmaceutici

- identificarea şi dozarea componentei active şi/sau constituentilor componentei active posibile la dilutia respectiva

- control microbiologic

- identificarea şi dozarea excipientilor

b) limite de admisibilitate ... c) metodologie de control ... d) validarea metodelor ...

Buletine de analiza

II.F. Testarea stabilitatii

II.F.1. Testarea stabilitatii suselor

- serii testate

- ambalaj

- metodologia de testare

- pe termen lung

- alte condiţii de testare

- specificăţia de calitate

- caracteristici fizice

- caracteristici chimice

- caracteristici microbiologice

- caracteristici cromatografice

- metodologia de lucru

- descrierea metodelor

- validarea metodelor

- rezultatele testelor

- concluzii

- termen de valabilitate

- condiţii de păstrare

Dacă dilutiile sau trituratiile suselor homeopate nu se folosesc imediat după preparare este necesar să se prevadă pentru ele termenul de valabilitate.

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- loturi testate

- ambalaj

- metodologia de testare

- pe termen lung

- alte condiţii de testare

- specificăţia de calitate

- caracteristici ale formei farmaceutice

- caracteristici fizice

- caracteristici chimice

- caracteristici cromatografice

- caracteristici microbiologice

- caracteristici ale ambalajului (interactiune, recipient, sistem de

închidere/produs finit)

- metodologia de lucru

- descrierea metodelor

- validarea metodelor

- rezultatele testelor

- concluzii

- termen de valabilitate şi condiţii de păstrare

- termen de valabilitate după reconstituire şi/sau după prima

deschidere a flaconului

- studii de stabilitate în curs de efectuare

OBSERVAŢII:

Normele se aplică pentru toate tipurile de produse homeopate, parţial sau total în funcţie de complexitatea produsului.

Se aplica şi pentru tincturi mama (TM) şi pentru produse unitare care se autorizeaza în serie şi anume cele:

- administrate pe cale orala sau externa

- fără indicaţii terapeutice pe eticheta sau în toate informaţiile cu privire la produsul medicamentos

- cu grad de dilutie care garantează siguranţa produsului; în particular nu mai mult de 1/10.000 TM şi nu mai mult de 1/100 din cea mai mica doza utilizata în alopatie, pentru substantele active a căror prezenta în produsul medicamentos alopat impune eliberarea acestuia pe bază de prescripţie medicală.

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Trebuie prezentate date (din literatura de specialitate) privind profilul toxicologic al constituentilor produsului homeopat.

Se va evalua riscul toxicologic al produsului homeopat propus pentru autorizare de punere pe piaţa.

Partea a IV-a

Documentaţia clinica pentru produse homeopate cu indicaţii terapeutice

Capitolul VI

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR OBŢINUTE PRIN BIOTEHNOLOGIE

Partea I

Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a

Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit (substanţe active, excipienti, adjuvanti)

II.A.2. Recipiente (descriere sumară)

II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice

II.A.4. Dezvoltare farmaceutica (explicarea alegerii formulei, compoziţiei, recipientului, eventuala supradozare)

II.B. Metoda de preparare

II.B.1. Formula de fabricaţie (inclusiv detalii asupra mărimii seriei)

II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale fluxului tehnologic, controale interfazice)

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se foloseşte o metoda nestandardizata de fabricaţie sau pentru etapele critice ale procesului tehnologic, în care caz se vor prezenta date experimentale prin care să se demonstreze ca tipurile de echipamente şi materialele utilizate în fabricaţie sunt corespunzătoare)

II.C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

- definitia unui lot de producţie

- descriere

- test de identitate (inclusiv activitate biologica, dacă e cazul)

- teste de puritate (pentru celulele gazda şi pentru impuritatile

rezultate din procesul de fabricaţie, microorganisme)

- teste de potenta (inclusiv activitate specifică) cu valori limita şi

limite de încredere

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- Nomenclatura

- DCI

- denumirea din Farmacopeea Europeană

- denumirea din Farmacopeea Naţionala

- denumire comuna sau descriere chimica

- alte denumiri

- număr de identificare a tulpinii folosite în fabricaţie

- Dezvoltare genetica

- Sursa materialelor:

- descrierea genei de interes şi justificarea alegerii ei: nume,

origine, strategie de izolare, structura, secventa

- descrierea tulpinii sau liniei celulare utilizate: nume, origine,

provenienţă, caracterizare, contaminanti potenţiali virali şi/sau

bacterieni

- Procedeul de constituire a tulpinii sau liniei celulare:

- date relevante referitoare structura vectorului

- modalitatea de introducere (transfectie) în tulpina/celula gazda

- date relevante privind fuziunea şi donarea

- Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:

- proprietăţi biologice ale elementelor rezultate în urma structurării

genetice, date privind pozitionarea vectorului în celula (integrat

sau extracromozomial), număr de copii genetice

- structura genetica obţinută este identică cu cea proiectata iniţial

- Stabilitatea genetica în perioada stocării băncilor celulare sau în

timpul producţiei:

- stabilitate structurală

- stabilitate segregationala

- stabilitate peste/sub nivelul normal de dublare populationala sau

precizări legate de numărul generatiei ce va fi utilizat în

producţia industriala

- Sistemul băncilor de celule:

- date legate de obţinerea şi descrierea băncii de celule primare cu

precizarea nivelului de dublare al populaţiei, condiţii de

depozitare

- teste de rutina şi controale interfazice realizate pe băncile de

celule primare şi/sau băncile de celule utilizate în producţie,

precizări suplimentare referitoare la contaminarea virala dacă se

utilizează linii celulare provenite de la mamifere

- metoda de preparare a liniilor celulare folosite în producţie,

controale şi criterii de acceptabilitate

- Producţia la scara industriala

- Procesul de fermentaţie şi de obţinere a recoltei

- numele şi adresa locurilor de producţie

- definirea unui lot

- diagrame de producţie (inclusiv detalii privitoare la timpi,

temperatura, volume, nivele de dublare populationala pe parcursul

diferitelor etape de fermentaţie)

- descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)

- date referitoare la provenienţă, compozitia, prepararea, sterilizarea

mediilor de cultura şi a altor reactivi

- condiţii de depozitare a recoltelor intermediare

- controale interfazice şi criterii de acceptabilitate pentru fiecare

recolta obţinută

- fermentarea la scara industriala obţinută pe loturi pilot

- Purificare

- numele şi adresa locurilor de producţie

- definirea unui lot

- diagrame de producţie (inclusiv detalii privitoare la temperatura,

volume, pH pe parcursul fiecărei etape de purificare)

- descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)

- date referitoare la provenienţă, compozitia, prepararea, sterilizarea

reactivilor chimici, tampoanelor etc.

- condiţii de depozitare a produsilor intermediari

- controale interfazice (inclusiv prezentarea cromatogramelor)

- purificarea la scara industriala pe loturi pilot

- Date privind caracterizarea produsului:

- structura conformationala

- formula moleculara

- masa moleculara relativă

- determinarea pH-ului

- modificări post-translationale

- caracterizare fizico-chimica, biologica, imunologica

- dacă activitatea produsului se exprima în unităţi sau unităţi de

masa, acestea se vor defini

- Dezvoltare analitica:

- validarea metodelor de control nestandardizate

- validarea testelor de rutina

- caracterizarea substanţei de referinţa

- Validarea procesului tehnologic:

- va demonstra consistenta loturilor de producţie, gradul de puritate

şi calitatea substanţei active

- îndepărtarea impuritatilor va fi analizata prin marcarea probelor

("spiking"), masurrndu-se incarcatura virala după purificare

- date relevante privind stabilitatea produsilor intermediari

- în eventualitatea reprocesarii se va prezenta validarea fiecărei

etape tehnologice

- Impuritati

- proceduri analitice de testare şi limite de detectie

- prezentarea potenţialilor contaminanti proveniţi din proteinele

celulei gazda, din AND-ul celulei gazda şi/sau structurii obţinute

prin tehnici de inginerie genetica, contaminanti microbieni şi

virali, în special

- deviatiile structurale rezultate prin transcriptie, translatie, nivel

post-translational

- impuritatile rezultate din procesul de fabricaţie

- compararea profilurilor de impuritati pentru loturile utilizate în

studii preclinice/clinice şi loturile ce urmează a fi comercializate

- Certificate de analiza pe lot

- inclusiv pentru loturile utilizate în studiile preclinice/clinice

- se vor furniza informaţii şi se vor prezenta motivele, în

eventualitatea respingerii unor loturi

II.C.2. Excipienti

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.C.3. Materiale de ambalare:

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.E. Controlul produsului finit

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.F. Testarea stabilitatii

Se aplica prevederile de la cap. I.

II.G. Alte Informaţii

Date referitoare la evaluarea riscului asupra mediului înconjurător, în cazul produselor care conţin sau deriva din organisme modificate genetic

II.H. Documentaţie privitoare la siguranţa virala

- se aplică în cazul în care substanţa activa este de origine umană sau animala sau pentru a carei fabricaţie se utilizează asemenea materiale (de exemplu produse obţinute prin tehnica recombinanta)

- se aplică excipientilor de origine umană sau animala

Siguranţa virala se asigura prin:

- calitatea materiilor prime şi a reactivilor utilizaţi în producţie

- procesul de fabricaţie (se vor identifica etapele care concura la îndepărtarea/inactivarea virala)

- prezentarea studiilor de îndepărtare/inactivare virala

- prezentarea studiilor de validare pe echipamentul utilizat (contaminare cu virusi adventitiali)

Partea a III-a

Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a

Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la cap. I.

Capitolul VII

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. Denumirea comercială a produsului medicamentos

Denumirea (comercială a) produsului, concentraţia, forma farmaceutica.

În acele secţiuni ale rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) în care este necesară specificarea informatiei complete privind denumirea produsului medicamentos, aceasta trebuie să includă atât concentraţia cat şi forma farmaceutica, chiar dacă exista numai o singura concentraţie şi/sau forma farmaceutica. Trebuie folosită Denumirea Comuna Internationala (DCI) şi nu numele produsului când se prezintă proprietăţile substanţei/substanţelor active.

2. Compozitia calitativă şi cantitativă

Detaliile complete ale compoziţiei calitative şi cantitative trebuie exprimate prin referire la substanţa/substantele activa/active; excipientii nu trebuie menţionaţi în aceasta secţiune.

Exprimarea calităţii

Substanţa activa trebuie declarata prin DCI recomandată sau prin DCI însoţită de sarea sa sau forma hidratata dacă aceasta exprimare este relevanta. În cazul în care nu exista DCI, trebuie folosită denumirea din Farmacopeea Europeană sau dacă nu exista alta denumire sub care este cunoscută şi structura chimica.

Declaraţia cantitativă

Cantitatea substanţei active trebuie să fie exprimată în unităţi pe doza, pe unitate de volum sau pe unitate de masa.

3. Forma farmaceutica

Forma farmaceutica trebuie descrisă în termenii standard ai Farmacopeei Europene. Dacă nu exista termeni standard adecvati, se poate construi un nou termen pe baza termenilor standard existenţi.

4. Date clinice

4.1. Indicaţii terapeutice

Indicaţiile terapeutice trebuie redate cat mai exact în concordanta cu rezultatele studiilor clinice.

Se indica: tratamentul şi/sau prevenirea şi/sau diagnosticul.

4.2. Doze şi mod de administrare

Doza trebuie să fie clar specificată pentru fiecare mod de administrare şi pentru fiecare indicaţie terapeutică.

Se specifică recomandările dozei în mod adecvat (de exemplu mg, mg/kg, mg/mκ), precizându-se intervalul dintre doze. Pentru fiecare categorie de vârsta, după caz, se va specifică intervalul de vârsta (de exemplu copii, adulti, vârstnici). După caz, trebuie atinse următoarele aspecte:

- doza unica maxima recomandată, doza maxima zilnica şi/sau totală;

- necesitatea verificărilor administrării produsului în vederea adaptării dozei;

- perioada normală de folosire şi orice restrictii asupra duratei, dacă este cazul, necesitatea de a întrerupe tratamentul în anumite condiţii;

- administrarea medicamentului în relaţie cu alimentele.

Trebuie declarata adaptarea administrării dozelor în funcţie de grupurile specifice de pacienti cu anumite afecţiuni.

Dozele pentru produsele radioactive trebuie exprimate în becquereli.

4.3. Contraindicatii

În aceasta secţiune sunt prezentate situaţiile în care produsul medicamentos nu trebuie administrat din motive de siguranţă, deci contraindicatiile absolute.

4.4. Atenţionari şi precautii speciale

În general, aceasta secţiune va cuprinde contraindicatiile relative, urmate de atenţionarile şi apoi de precautiile pentru folosire.

Atenţionarea privind reactiile adverse care pot să apară în cazul administrării produsului la pacientii cu situaţii speciale cum sunt afectiunile renale, hepatice, insuficienta cardiaca, pacientii vârstnici sau tineri etc.

4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni

Aceasta secţiune trebuie să cuprindă informaţii asupra potentialelor interactiuni clinice relevante, bazate pe proprietăţile "în vivo" farmacodinamice şi farmacocinetice ale medicamentului, cu referire în special la interactiunile care se pot produce în cazul recomandarii folosirii acestui produs în asociere cu alte medicamente sau cu alimente.

4.6. Sarcina şi alaptarea

Trebuie menţionate următoarele:

Sarcina

a) informaţii privind experienta la om şi concluzii ale studiilor preclinice de toxicitate, reproducere/fertilitate care au relevanta pentru estimarea riscurilor posibile în cazul administrării produsului în timpul sarcinii; ... b) recomandări privind folosirea produsului medicamentos în diferite perioade ale sarcinii; ... c) informaţii privind posibilitatea administrării produsului medicamentos la femei în perioada fertila sau în timpul sarcinii. ...

Alaptarea

Se menţionează recomandările pentru femeile care alapteaza.

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Pe baza profilului farmacodinamic, al raportarii reactiilor adverse la medicament şi/sau al studiilor specifice efectuate pe un segment de populaţie relevant, care se referă la capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, se va preciza dacă administrarea produsului medicamentos are sau nu:

a) influenţa neglijabila; ... b) influenţa minora sau moderata; ... c) influenţa majoră asupra acestor capacităţi. Efectele afectiunii asupra acestor capacităţi nu se discuta. ...

Pentru situaţiile b şi c, trebuie menţionate atenţionari/precautii speciale pentru folosire.

4.8. Reactii adverse

Aceasta secţiune trebuie să cuprindă informaţii clare privind reactiile adverse atribuite produsului medicamentos, bazate pe o evidenta bine argumentata a tuturor reactiilor adverse observate şi a tuturor faptelor relevante privind cauzalitatea, severitatea şi frecventa acestora. În acest context, toate reactiile adverse trebuie incluse în RCP dacă exista posibilitatea de a se explica cauzalitatea bazată de exemplu pe incidenţa comparativa în studiile clinice sau pe rezultatele studiilor epidemiologice şi/sau pe evaluarea cauzalitatii pe rapoarte individuale.

4.9. Supradozaj

Se descriu simptomele, semnele şi potenţialul unor sechele datorate diferitelor administrări ale medicamentului în supradoza, informaţii care se bazează pe rezultatele remarcate în cazuri de supradozaj accidental sau de tentativa de suicid.

Se descrie modul de intervenţie în caz de supradozaj la om, de exemplu folosirea de agonisti/antagonisti specifici sau metodele de a accelera eliminarea medicamentului (de exemplu prin dializa).

5. Proprietăţi farmacologice

Trebuie cuprinse informaţiile relevante pentru recomandarea produsului.

5.1. Proprietăţi farmacodinamice

a) grupa farmacoterapeutica (codul ATC) ... b) mecanismul de acţiune (dacă se cunoaşte) ... c) efectele farmacodinamice ... d) eficacitatea clinica ...

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Trebuie date informaţii relevante privind:

a) caracteristicile generale ale substanţelor active ... b) caracteristicile administrării produsului la pacienti (absorbţie, distribuţie, biotransformare, eliminare, farmacocinetica lineara sau nelineara) ... c) caracteristicile în cazul administrării la populaţii speciale de pacienti ... d) relaţia farmacocinetica/farmacodinamie ... e) relaţia doza/concentraţie, parametrii farmacocinetici, efecte ... f) contribuţia metabolitilor la efectul produsului. ...

5.3. Date preclinice de siguranţă

Trebuie date informaţii privind toate rezultatele obţinute în testarea preclinica, care pot fi relevante pentru medicul care prescrie produsul, pentru cunoaşterea siguranţei şi profilului de siguranţă al produsului medicamentos folosit pentru indicaţia autorizata şi care nu sunt incluse în alte secţiuni ale RCP.

Informaţiile trebuie să fie prezentate într-un mod care să permită medicului prescrierea modului de administrare al produsului cu cel mai bun raport beneficiu terapeutic/risc pentru fiecare pacient.

6. Proprietăţi farmaceutice

6.1. Lista excipientilor

Trebuie să fie cuprinsă o lista a excipientilor exprimati numai calitativ.

Excipientii se vor exprima prin DCI, dacă exista sau prin denumirea din Farmacopeea Europeană. Dacă un excipient nu este specificat de nici una din cele doua surse, se va folosi denumirea sa comuna.

6.2. Incompatibilităţi

Se explica incompatibilităţile fizice şi chimice ale produsului medicamentos cu alte produse cu care se amesteca sau este administrat concomitent.

6.3. Perioada de valabilitate

- perioada de valabilitate a produsului medicamentos ambalat pentru a fi comercializat - perioada de valabilitate după diluarea sau reconstituirea (prepararea) acestuia conform instrucţiunilor

- perioada de valabilitate a produsului după prima deschidere a ambalajului primar

6.4. Precautii speciale pentru păstrare

Se vor folosi exact termenii standard pentru atenţionarile de păstrare.

6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

Trebuie date informaţii privind ambalajul primar conform termenilor standard din Farmacopeea Europeană. Trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj.

Dimensiunea ambalajului trebuie să includă numărul unităţilor, masa sau volumul total conţinut în ambalajul primar şi, după caz, numărul de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar.

6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Aceste instrucţiuni sunt necesare în cazul în care produsul medicamentos trebuie preparat înainte de folosire, de exemplu dacă trebuie suspendat sau diluat. Trebuie incluse numai informaţiile necesare farmacistului sau altui personal medical care prepara produsul în vederea administrării acestuia pacientului.

6.7. Precautii speciale pentru distrugerea produselor medicamentoase nefolosite sau a deşeurilor rezultate din produse medicamentoase.

Aceste informaţii vor fi prezentate dacă este cazul.

7. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa

Se va declara denumirea şi adresa permanenta sau locul de înregistrare a firmei deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţa.

8. Numărul din registrul produselor medicamentoase

Va fi completat de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa după emiterea acesteia de către Agenţia Naţionala a Medicamentului.

9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări

Se va completa de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa după ce autorizaţia a fost emisă sau reînnoită.

10. Data revizuirii textului

Se va declara data ultimei revizuiri a RCP.

Aceasta secţiune se va completa de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa la data tipăririi autorizaţiei.

Anexa 2

REGLEMENTĂRI

privind publicitatea pentru produsele medicamentoase de uz uman

Introducere

Prezentele reglementări descriu modul de efectuare a publicităţii pentru produsele medicamentoase de uz uman şi sunt armonizate cu titlul VIII "Publicitatea" din Directiva 2001/83/CE .

Capitolul 1

Definiţii şi principii generale

Articolul 1

(1) În sensul prezentelor reglementări, publicitatea pentru produsele medicamentoase include orice mod de informare prin contact direct (sistemul "door-to-door"), precum şi orice formă de promovare destinată sa stimuleze prescrierea, distribuirea, vânzarea sau consumul de produse medicamentoase; prezentele reglementări vizează în mod deosebit: ... a) publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată publicului larg; ... b) publicitatea destinată persoanelor calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase; ... c) vizitele reprezentanţilor medicali la persoanele calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase; ... d) distribuirea de mostre; ... e) stimularea prescrierii sau distribuirii produselor medicamentoase, prin oferirea, promiterea sau acordarea unor avantaje, în bani sau în natura, cu excepţia cazurilor în care acestea au o valoare simbolica; ... f) sponsorizarea intalnirilor promotionale la care iau parte persoane calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase; ... g) sponsorizarea manifestărilor ştiinţifice la care participa persoane calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase şi în mod deosebit decontarea cheltuielilor de călătorie şi cazare ocazionate de aceste împrejurări. ... (2) În prevederile acestor reglementări nu sunt cuprinse următoarele: ... a) etichetarea produselor medicamentoase, rezumatul caracteristicilor produsului şi prospectul pentru pacient, care sunt subiectul unor reglementări separate ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului; ... b) corespondenta, însoţită sau nu de materiale non promotionale, necesară pentru a răspunde unor chestiuni specifice despre un anumit produs medicamentos; ... c) anunţurile cu caracter informativ şi materialele referitoare, de exemplu, la schimbări ale ambalajului, avertizari privind reactiile adverse care fac parte din precautiile generale de administrare a produsului, cataloage comerciale şi liste de preţuri, cu condiţia ca acestea sa nu includă nici un fel de afirmaţii referitoare la produse; ... d) afirmaţii referitoare la sănătatea umană sau la boli, cu condiţia sa nu existe nici o referire, fie şi indirecta, la produse medicamentoase. ...

Articolul 2

(1) Este interzisă promovarea oricărui produs medicamentos pentru care nu exista o autorizaţie de punere pe piaţa. ... (2) Toate materialele promotionale pentru un produs trebuie să fie în concordanta cu rezumatul caracteristicilor produsului respectiv, aprobat de Agenţia Naţionala a Medicamentului. ... (3) Publicitatea pentru un produs medicamentos trebuie: ... a) sa încurajeze folosirea raţională a produsului medicamentos respectiv, prezentându-l în mod obiectiv şi fără a-i exagera calităţile terapeutice; ... b) sa nu induca în eroare. ...

Capitolul 2

Publicitatea destinată publicului larg

Articolul 3

(1) Este interzisă publicitatea destinată publicului larg pentru produsele medicamentoase care: ... a) pot fi procurate numai pe bază de prescripţie medicală, conform art. 3 din Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată şi modificată prin Legea nr. 336/2002; ... b) conţin substanţe psihotrope sau narcotice, în sensul convenţiilor internaţionale; ... c) nu pot fi subiecte ale publicităţii pentru publicul larg, conform alin. (3). ... (2) Este permisă publicitatea destinată publicului larg doar pentru acele produse medicamentoase care, prin compoziţie şi scop, sunt destinate a fi utilizate fără intervenţia unui medic în scopul diagnosticarii unei maladii, fără prescrierea lor sau fără monitorizarea lor, fiind suficiente, la nevoie, sfaturile farmacistilor. ... (3) Este interzisă menţionarea în publicitatea destinată publicului larg a unor indicaţii terapeutice pentru: ... a) tuberculoza; ... b) bolile cu transmitere sexuală; ... c) alte boli infectioase grave; ... d) cancer şi alte boli tumorale; ... e) insomnia cronica; ... f) diabet şi alte boli metabolice. ... (4) Este interzisă publicitatea destinată publicului larg pentru acele produse medicamentoase al căror cost este compensat. ... (5) Interdicţiile menţionate la alin. (1) nu se aplică la campaniile de vaccinare susţinute de industria farmaceutica şi aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Familiei. ... (6) Este interzisă distribuirea directa a produselor medicamentoase către public, de către industria farmaceutica, în scop publicitar. Ministerul Sănătăţii şi Familiei poate autoriza acest gen de distribuire în cazuri speciale, pentru alte scopuri. ...

Articolul 4

(1) Prin derogare de la prevederile art. 3, toate formele de publicitate pentru produsele medicamentoase destinate publicului larg vor trebui: ... a) să fie realizate astfel încât să fie clar faptul ca mesajul respectiv este unul publicitar, iar subiectul să fie identificat în mod clar drept un produs medicamentos; ... b) sa includă cel puţin următoarele informaţii: ...

- numele produsului medicamentos, precum şi denumirea comuna, dacă produsul conţine un singur ingredient activ;

- informaţiile necesare pentru folosirea corecta a produsului;

- invitaţie expresă şi lizibila de a citi cu grija instrucţiunile din prospectul pentru pacient sau de pe ambalajul exterior, după caz;

c) atenţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului: "Acest produs medicamentos se poate elibera fără prescripţie medicală. Se recomanda citirea cu atenţie a prospectului. Dacă apar manifestări neplacute, adresati-va medicului sau farmacistului." ... (2) Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată publicului larg, poate, respectând prevederile alin. (1), sa includă doar numele produsului medicamentos dacă este vorba despre o reclama prescurtata (reminder). ...

Articolul 5

Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată publicului larg, nu trebuie să conţină nici un material care:

a) sa dea impresia ca o consultatie medicală sau o intervenţie chirurgicala nu este necesară, în special prin oferirea unor sugestii de diagnostic sau de tratament la distanta; ... b) sa sugereze ca efectul tratamentului cu produsul medicamentos respectiv este garantat, nu este însoţit de efecte secundare sau este mai bun decât ori echivalent cu cel al altui tratament sau produs medicamentos; ... c) sa sugereze ca starea de sănătate normală a consumatorului ar putea fi îmbunătăţită prin consumul respectivului produs; ... d) sa sugereze ca starea de sănătate normală a subiectului ar putea fi afectată dacă nu consuma produsul respectiv; aceasta interdicţie nu se aplică la campaniile de vaccinare menţionate în art. 3; ... e) este destinat în exclusivitate sau mai ales copiilor; ... f) se referă la recomandări ale oamenilor de ştiinţa, ale profesionistilor din sectorul sanitar sau ale altor persoane care nu fac parte din aceste categorii, dar care, datorită celebritatii lor, pot incuraja consumul produselor medicamentoase; ... g) sa sugereze ca respectivul produs medicamentos este un aliment, produs cosmetic sau alt bun de larg consum; ... h) sa sugereze ca siguranţa sau eficacitatea produsului medicamentos se datorează faptului ca este natural; ... i) ar putea, prin descrierea sau reprezentarea detaliată a unor simptome sau a unor cazuri clinice, sa ducă la un autodiagnostic eronat; ... j) conţine în mod abuziv, alarmant sau inselator, afirmaţii privind vindecarea; ... k) foloseşte în mod abuziv, alarmant sau inselator, imagini, scheme ori fotografii care arata modificări ale organismului uman provocate de boli sau leziuni ori de acţiunea produselor medicamentoase asupra organismului uman sau a unor părţi ale acestuia; ... l) menţionează că respectivul produs medicamentos este autorizat de punere pe piaţa. ...

Capitolul 3

Publicitatea destinată profesionistilor din sectorul sanitar

Articolul 6

(1) Orice forma de publicitate pentru un produs medicamentos, destinată persoanelor calificate sa prescrie sau sa distribuie astfel de produse, trebuie să includă: ... a) informaţii esenţiale, compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului; ... b) statutul produsului medicamentos privind modul de eliberare (conform art. 3 din Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată şi modificată prin Legea nr. 336/2002). ... (2) Aceste forme de publicitate pot sa conţină preţul de vânzare sau preţul estimativ al diferitelor forme de prezentare şi condiţiile de compensare oferite de casele de asigurări de sănătate. ... (3) Publicitatea pentru unele produse medicamentoase, destinată persoanelor calificate să le prescrie sau să le distribuie, poate, prin derogare de la prevederile alin. (2), sa includă doar numele produsului medicamentos, dacă urmăreşte exclusiv reamintirea acestuia. ...

Articolul 7

(1) Orice documentaţie referitoare la un produs medicamentos, care este transmisă ca parte a promovării acelui produs persoanelor calificate sa îl prescrie sau sa îl distribuie, trebuie să includă cel puţin informaţiile prevăzute la art. 6 alin. (1) şi sa arate data la care acestea au fost întocmite sau a ultimei lor revizuiri. ... (2) Toate informaţiile conţinute în documentaţia menţionată la alin. (1) trebuie să fie clare, actualizate, verificabile şi suficient de complete pentru a permite destinatarului publicităţii să îşi formeze propria opinie asupra valorii terapeutice a produsului medicamentos la care se referă aceasta. ... (3) Informaţiile trebuie să se bazeze pe evaluarea la zi a dovezilor valide din punct de vedere ştiinţific şi relevante din punct de vedere clinic; datele obţinute în studii clinice, în vitro sau pe animale, trebuie indicate ca atare şi nu trebuie citate într-un mod care poate genera interpretări eronate. ... (4) Citatele, ca şi tabletele şi alte materiale ilustrative extrase din publicaţii medicale sau din alte lucrări ştiinţifice, folosite în documentaţia menţionată la alin. (1), trebuie reproduse cu fidelitate şi cu indicarea precisa a sursei. ... (5) Datele clinice care se bazează pe surse încă nepublicate ale firmei producătoare trebuie să fie însoţite de formula "Datele din dosarele firmei sunt disponibile la cerere"; la cererea medicilor sau a farmacistilor firma trebuie să pună la dispoziţie în termen de 30 de zile orice sursa de referinţa a materialelor promotionale. ...

Articolul 8

(1) Reprezentanţii medicali trebuie să fie instruiti corespunzător de către firma care îi angajează şi trebuie să posede suficiente cunoştinţe ştiinţifice pentru a fi capabili sa furnizeze informaţii precise şi cat mai complete asupra produselor medicamentoase pe care le promovează. ... (2) În timpul fiecărei vizite reprezentanţii medicali trebuie să le dea persoanelor vizitate sau să le poată pune la dispoziţie rezumatul caracteristicilor produsului medicamentos pe care îl prezintă, precum şi detalii asupra preţurilor şi a condiţiilor de compensare menţionate la art. 6 alin. (2). ... (3) Reprezentanţii medicali trebuie să transmită serviciilor ştiinţifice menţionate la art. 13 alin. (1) orice informaţie referitoare la folosirea produselor medicamentoase pe care le promovează, cu referire în special la orice reactie adversa care le este raportată de persoanele vizitate. ...

Articolul 9

(1) Când publicitatea produselor medicamentoase are drept destinatar persoane calificate să le prescrie sau să le distribuie, acestora nu trebuie să li se ofere, sa li se acorde sau sa li se promita avantaje în bani sau în natura, cu excepţia celor care sunt necostisitoare şi relevante pentru practica medicală şi farmaceutica. ... (2) Texte, cărţi sau alte surse de referinţa, modele anatomice şi alte materiale educaţionale pot fi oferite medicilor şi farmacistilor dacă au un scop educaţional. ... (3) Cheltuielile cu protocolul la prezentările de produse medicamentoase trebuie să se menţină la un nivel rezonabil, să fie subordonate scopului principal al intalnirii şi nu trebuie să fie destinate altor persoane în afară profesionistilor din sectorul sanitar. ... (4) Persoanele calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase nu trebuie să solicite sau sa accepte nici un fel de stimulente interzise prin alin. (1) sau contrare prevederilor alin. (2). ... (5) În cazul unor deplasări la congrese, simpozioane, conferinţe sau alte manifestări cu caracter ştiinţific, organizate în ţara sau în străinătate, cheltuielile de transport, cazare, înregistrare şi diurna pot fi suportate de firme producătoare, în baza unor documente justificative. ... (6) Sprijinul acordat medicilor sau farmacistilor pentru a participa la evenimente ştiinţifice nu trebuie condiţionat de obligaţia de a promova sau de a prescrie un produs medi camentos. ... (7) În cazul în care un program este acreditat de Colegiul Medicilor din România, Colegiul Farmacistilor din România, universităţi sau societăţi ştiinţifice naţionale de profil ca pregătire medicală sau farmaceutica postuniversitară, responsabilitatea pentru conţinutul programului revine Colegiului Medicilor din România, Colegiului Farmacistilor din România, universitatii sau societăţii ştiinţifice respective, iar sprijinul firmelor producătoare trebuie făcut cunoscut participanţilor; prezentările făcute în cadrul programelor educaţionale trebuie să prezinte în mod echilibrat opţiunile terapeutice disponibile. ... (8) Firmele au obligaţia de a face cunoscută implicarea lor în susţinerea oricăror programe cu caracter educaţional sau informativ; sponsorizarea programului de către firme trebuie facuta cunoscută participanţilor, prin invitaţii, broşuri etc., înainte ca evenimentul să aibă loc, acelaşi lucru fiind valabil şi pentru materialele publicate după conferinţa şi care se referă la conţinutul ei. ... (9) Evaluarile clinice şi programele de monitorizare care se desfăşoară după autorizarea produselor medicamentoase trebuie să aibă la baza protocoale aprobate de Agenţia Naţionala a Medicamentului. ... (10) Investigatorii clinici au dreptul să fie plătiţi pe bază de contract pentru studiile pe care le efectuează; finanţarea trebuie facuta prin plati directe, proporţional cu serviciile efectuate, şi nu prin acţiuni, procent din vânzări, plati condiţionate etc. ... (11) Prevederile existente sau practicile comerciale referitoare la preţuri, adaosuri sau reduceri nu vor fi afectate de prevederile prezentului articol. ...

Articolul 10

Prevederile art. 9 alin. (1) nu includ cheltuielile de protocol acoperite direct sau indirect cu ocazia unor evenimente cu scopuri pur ştiinţifice şi profesionale; aceste cheltuieli trebuie să aibă un nivel rezonabil şi sa rămână subordonate obiectivului ştiinţific principal al intalnirii; ele nu trebuie să fie destinate altor persoane în afară specialiştilor din sectorul sanitar.

Articolul 11

Mostre gratuite pot fi oferite în mod excepţional numai persoanelor calificate sa prescrie produse medicamentoase, în următoarele condiţii îndeplinite cumulativ:

a) anual, un număr limitat de mostre pentru fiecare produs medicamentos care se eliberează pe bază de prescripţie (tratamentul unui număr de 10 bolnavi); ... b) orice furnizare de mostre trebuie să se facă ca răspuns la o cerere scrisă, semnată şi datată, din partea beneficiarului; ... c) cei care furnizează mostrele trebuie să aibă un sistem adecvat de control şi contabilitate; ... d) fiecare mostra trebuie să fie identică cu cea mai mica forma de prezentare a respectivului produs existent pe piaţa; ... e) fiecare mostra trebuie inscripţionată ca fiind mostra gratuita ce nu se poate revinde sau sa poarte o alta menţiune analoga; ... f) fiecare mostra trebuie să fie însoţită de o copie a rezumatului caracteristicilor produsului; ... g) nu pot fi furnizate mostre ale produselor care conţin substanţe narcotice sau psihotrope, conform definitiilor prevăzute în convenţiile internaţionale. ...

Capitolul 4

Monitorizarea publicităţii

Articolul 12

(1) Orice persoană sau organizaţie care sesizează practici de promovare ce contravin prezentelor reglementări poate să le aducă la cunoştinţa Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ... (2) Agenţia Naţionala a Medicamentului analizează sesizarea şi, dacă aceasta se confirma, în termen de 10 zile lucrătoare de la primirea sesizării decide oprirea promovării incorecte. ... (3) Agenţia Naţionala a Medicamentului îl va informa în scris pe cel aflat în culpa despre natura greselii sale şi îi va da un termen de 5 zile lucrătoare pentru a putea face contestaţie. ... (4) În cazul în care decizia iniţială rămâne definitivă, în termen de 5 zile lucrătoare de la primirea contestaţiei Agenţia Naţionala a Medicamentului îl va informa pe cel în culpa care sunt acţiunile corective pe care trebuie să le ia şi termenul limita până la care trebuie să acţioneze. ... (5) Monitorizarea publicităţii de către Agenţia Naţionala a Medicamentului nu exclude controlul voluntar al publicităţii la produsele medicamentoase făcute de organisme de autocontrol: asociaţii ale producătorilor de medicamente. ...

Articolul 13

(1) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa va stabili în subordinea sa un serviciu ştiinţific responsabil de informaţiile privind produsele medicamentoase pe care le pune pe piaţa. ... (2) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa a unui produs va trebui: ... a) sa pună la dispoziţie sau sa comunice autorităţilor ori organismelor responsabile de monitorizarea publicităţii pentru produsele medicamentoase câte o mostra din toate reclamele produse cu ştiinţa sa, împreună cu o declaraţie indicând persoanele cărora respectiva forma de publicitate le este destinată, metoda de răspândire şi data primei lansari a respectivei publicitati: ... b) să se asigure ca publicitatea pentru produsele medicamentoase facuta sub îngrijirea sa este conformă cu prevederile prezentei reglementări; ... c) sa verifice instruirea de care beneficiază reprezentanţii medicali angajaţi în subordinea sa şi modul în care aceştia îndeplinesc obligaţiile care le sunt impuse de prevederile art. 8 alin. (2) şi (3); ... d) sa pună la dispoziţie autorităţilor sau organismelor responsabile de monitorizarea publicităţii pentru produsele medicamentoase informaţiile şi să le dea tot sprijinul pe care acestea îl cer pentru buna desfăşurare a misiunii lor; ... e) să asigure ducerea la îndeplinire imediata şi completa a deciziilor luate de autorităţi sau de organismele responsabile de monitorizarea publicităţii pentru produsele medicamentoase. ...

Articolul 14

(1) În cazul unor încălcări ale prezentelor reglementări, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate lua următoarele măsuri convenţionale: ... a) amenda conform art. 100 din Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, astfel cum a fost el modificat prin Legea nr. 336/2002, în cazul primei încălcări a prezentelor reglementări; ... b) suspendarea pe o perioadă de 3 luni a autorizaţiei de punere pe piaţa pentru un anume produs medicamentos, însoţită de blocarea seriilor aflate în circuitul terapeutic din acel produs medicamentos, pentru doua încălcări ale reglementărilor privind publicitatea pentru acelaşi produs medicamentos; ... c) retragerea autorizaţiei de punere pe piaţa sau a certificatului de înregistrare al produsului medicamentos respectiv, pentru trei încălcări ale reglementărilor privind publicitatea pentru acelaşi produs medicamentos. ... (2) Agenţia Naţionala a Medicamentului va publică în Buletinul informativ toate încălcările prezentelor reglementări şi acţiunile corective luate. ...

Capitolul 5

Procedura de aprobare a materialului publicitar pentru produse medicamentoase de uz uman care se eliberează fără prescripţie medicală

Articolul 15

(1) Agenţia Naţionala a Medicamentului, prin Serviciul studii clinice, prospecte, RCP, publicitate, aproba materiale publicitare pentru produsele medicamentoase de uz uman care se eliberează fără prescripţie medicală, pentru publicitatea prin mass-media. ... (2) În vederea aprobării materialului publicitar, propunatorul transmite la Agenţia Naţionala a Medicamentului cererea de aprobare a materialului publicitar, în care se menţionează durata şi modul de difuzare (TV, radio, presa), însoţită de: ... a) materialul publicitar în detaliu; ... b) caseta video sau compact disc ori caseta audio. ... (3) Materialul publicitar este evaluat în maximum 30 de zile de la intrarea în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului a sumei aferente tarifului pentru aprobarea materialului publicitar, stabilit prin hotărâre a Consiliului de administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului. ... (4) Pe baza evaluării materialului publicitar, serviciul de specialitate din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamentului poate aproba sau respinge cererea de aprobare a materialului publicitar; respingerea este însoţită de un material justificativ. ... (5) În termen de 10 zile de la primirea adresei de respingere, propunatorul poate depune o contestaţie la Agenţia Naţionala a Medicamentului, însoţită de justificări detaliate pentru susţinerea acesteia. ... (6) În termen de 30 de zile de la primirea contestaţiei şi a documentaţiei de sustinere, Comisia de autorizare de punere pe piaţa din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamentului va discuta contestaţia şi va informa în scris solicitantul în legătură cu modul de soluţionare a contestaţiei. ... (7) Aprobarea acordată de Agenţia Naţionala a Medicamentului pentru un material publicitar este valabilă timp de 6 luni. ...

Anexa 3

REGLEMENTĂRI

privind etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman

Introducere

Prezentele reglementări descriu cerinţele Agenţiei Naţionale a Medicamentului referitoare la etichetarea (inscriptionarea) şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman şi sunt armonizate cu titlul V "Etichetarea şi prospectul" din Directiva 2001/83/CE .

Articolul 1

Pe ambalajul secundar al produselor medicamentoase sau, dacă nu exista ambalaj secundar, pe ambalajul primar trebuie să apară următoarele informaţii:

a) denumirea comercială a produsului medicamentos, urmată de denumirea comuna internationala pentru substanţa activa, dacă produsul conţine o singura substanţa activa şi dacă denumirea sa comercială este una distinctă de cea a substanţei active conţinute; dacă produsul medicamentos este disponibil în mai multe forme farmaceutice şi/sau mai multe concentratii, forma farmaceutica şi/sau concentraţia trebuie să fie incluse în denumirea comercială a produsului medicamentos (de exemplu: pentru sugari, copii sau adulti, după caz) sau concentratiile pot fi diferenţiate prin culori ale etichetei sau nuante diferite ale aceleiaşi culori de baza; ... b) substanţa activa declarata/substantele active declarate calitativ şi cantitativ pe unitate dozata sau în funcţie de forma de administrare, pentru un volum sau o masa data, utilizând denumirea comuna internationala/denumirile comune internaţionale ale acestora; ... c) forma farmaceutica şi conţinutul pe masa, pe volum sau pe numărul de doze ale produsului, după caz; ... d) lista excipientilor cunoscuţi a avea acţiune sau efect proprii; când produsul medicamentos este un preparat injectabil, topic sau oftalmic, trebuie să se declare toţi excipientii; ... e) modul şi, dacă este necesar, calea de administrare; ... f) o atenţionare specială referitoare la faptul ca produsul medicamentos trebuie păstrat astfel încât copiii sa nu poată ajunge la el (de exemplu: "A nu se lasă la indemana copiilor"); ... g) atenţionari speciale, dacă este cazul, privind produsul medicamentos, altele decât cea menţionată la lit. f); ... h) data de expirare, în termeni clari (luna, anul); ... i) precautii speciale de păstrare, dacă este cazul; ... j) precautii speciale la distrugerea produselor medicamentoase neutilizate sau a reziduurilor de la produse medicamentoase, dacă este cazul; ... k) numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa a produsului medicamentos; ... l) numărul autorizaţiei de punere pe piaţa a produsului medicamentos; ... m) numărul seriei de fabricaţie; ... n) textul complet al prospectului produsului medicamentos destinat automedicatiei, dacă este cazul (de exemplu, când produsul medicamentos este prezentat într-un ambalaj care permite distribuirea fără prospect). ...

Articolul 2

(1) Datele prezentate în art. 1 şi 9 vor aparea pe ambalajele primare, altele decât cele la care se face referire la alin. (2) şi (3). ... (2) Textul de inscriptionare a blisterelor care se introduc în ambalaj secundar trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii, conform cerinţelor stabilite în art. 1 şi 9: ... a) denumirea comercială a produsului medicamentos, asa cum se precizează la art. 1 alin. (1) lit. a); ... b) numele deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa; ... c) data de expirare; ... d) numărul seriei de fabricaţie. ... (3) Textul de inscriptionare a ambalajelor primare mici (de exemplu: fiole, flacoane, tuburi etc.) care se introduc în ambalaj secundar, pe care nu se pot înscrie informaţiile prevăzute la art. 1 şi 9, trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii: ... a) denumirea comercială a produsului medicamentos şi, dacă este necesar, concentraţia şi calea de administrare; ... b) modul de administrare; ... c) data de expirare; ... d) numărul seriei de fabricaţie; ... e) conţinutul pe masa, pe volum sau pe unitate. ...

Articolul 3

Datele la care se face referire în art. 1, 2 şi 9 trebuie să fie uşor lizibile, uşor de înţeles şi bine imprimate (sa nu se poată şterge).

Articolul 4

Agenţia Naţionala a Medicamentului cere, de asemenea, înscrierea pe ambalajul secundar a clasificarii în funcţie de modul de eliberare.

Articolul 5

Includerea în ambalajul tuturor produselor medicamentoase a unui prospect este obligatorie, cu excepţia cazului în care toate informaţiile cerute de art. 6 şi 9 se regăsesc pe ambalajul secundar sau pe ambalajul primar.

Articolul 6

(1) Prospectul trebuie să fie redactat în concordanta cu rezumatul caracteristicilor produsului; acesta va include, în următoarea ordine: ... a) date pentru identificarea produsului medicamentos: ...

- denumirea comercială a produsului medicamentos, urmată de denumirea comuna internationala, dacă produsul conţine o singura substanţa activa şi dacă denumirea sa comercială este una distinctă de cea a substanţei active conţinute; dacă un produs medicamentos este disponibil în mai multe forme farmaceutice şi/sau mai multe concentratii, forma farmaceutica şi/sau concentraţia (pentru sugari, copii sau adulti, după caz) trebuie incluse în numele produsului medicamentos;

- compozitia calitativă completa (substanţe active şi excipienti) şi conţinutul în substanţe active, folosindu-se denumirea comuna internationala, în cazul fiecărei prezentări a produsului medicamentos;

- forma farmaceutica şi conţinutul pe masa, volum sau număr de doze ale produsului, în cazul fiecărei prezentări a produsului medicamentos;

- grupa farmacoterapeutica sau tipul de activitate farmacoterapeutica, în termeni uşor de înţeles pentru pacient;

b) indicaţii terapeutice; ... c) o enumerare a informaţiilor care trebuie cunoscute înainte de administrarea produsului medicamentos: ...

- contraindicatii;

- precautii privind administrarea produsului;

- interactiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interactiuni (de exemplu: cu alcool, tutun, alimente) care pot influenţa acţiunea produsului medicamentos;

- atenţionari speciale.

Aceasta enumerare trebuie:

- sa ţină cont de situaţiile speciale ale anumitor categorii de utilizatori (copii, femei gravide sau care alapteaza, persoane în vârsta, persoane cu situaţii patologice speciale);

- sa menţioneze, dacă este cazul, efectul posibil asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;

- sa listeze excipientii cunoscuţi pentru posibila influentare a siguranţei şi eficacitatii produsului medicamentos care îi conţine;

d) instrucţiunile necesare şi obişnuite pentru o buna utilizare, în mod particular: ...

- doza recomandată;

- modul şi, dacă este necesar, calea de administrare;

- frecventa de administrare a dozelor recomandate, cu precizarea, atunci când este cazul, a momentului potrivit la care produsul medicamentos poate sau trebuie să fie administrat;

şi, dacă este cazul, în funcţie de natura produsului:

- durata tratamentului, dacă aceasta trebuie să fie limitată;

- măsuri care trebuie luate în cazul omiterii administrării unei doze sau a mai multor doze;

- precizări, dacă este cazul, privind riscurile întreruperii tratamentului;

e) o descriere a reactiilor adverse care pot să apară în timpul utilizării normale a produsului medicamentos şi, dacă este cazul, măsurile care trebuie luate; pacientul este în mod expres invitat sa comunice medicului sau farmacistului orice reactie adversa care apare în timpul tratamentului şi nu este menţionată în prospect; ... f) o referire la data de expirare înscrisă pe ambalaj, cu: ...

- o atenţionare privind folosirea produsului numai până la data de expirare înscrisă pe ambalaj;

- precautii privind condiţii speciale de păstrare, atunci când este cazul;

- atenţionari referitoare la modificările care pot fi constatate de utilizator în cazul deteriorării produsului, dacă este cazul;

- atenţionarea "A nu se lasă la indemana copiilor", atunci când este cazul;

g) data ultimei verificări a prospectului; ... h) alte informaţii: ...

- numele producătorului şi ţara de origine;

- numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa.

(2) Agenţia Naţionala a Medicamentului poate decide ca anumite indicaţii terapeutice nu vor fi menţionate în prospect dacă răspândirea unor asemenea informaţii poate prezenta dezavantaje grave pentru pacient. ... (3) Trebuie prezentate informaţii privind ambalajul primar; trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj care au fost autorizate în România. ... (4) Dimensiunea ambalajului trebuie să corespundă numărului unităţilor, masei sau volumului total conţinut în ambalajul primar şi, după caz, numărului de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar. ...

Articolul 7

În România nu poate fi împiedicată punerea pe piaţa a produselor medicamentoase pe temeiuri legate de etichetare sau prospect, dacă acestea sunt conforme cu prevederile prezentelor reglementări.

Articolul 8

(1) Unul sau mai multe specimene ori machete ale ambalajului secundar şi ambalajului primar ale unui produs medicamentos, împreună cu un proiect de prospect, vor fi depuse la Agenţia Naţionala a Medicamentului în vederea autorizării de punere pe piaţa a produsului. ... (2) Agenţia Naţionala a Medicamentului va refuza autorizarea de punere pe piaţa dacă etichetarea sau prospectul nu sunt conforme cu prevederile prezentelor reglementări sau dacă ele nu sunt în acord cu informaţiile prevăzute în rezumatul caracteristicilor produsului. ... (3) Orice proiecte de modificare a unui aspect al etichetarii sau prospectului prevăzute în prezentele reglementări şi care nu sunt legate de rezumatul caracteristicilor produsului vor fi trimise Agenţiei Naţionale a Medicamentului; dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu s-a opus modificării propuse, în 90 de zile de la intrarea în contul ei a tarifului aferent serviciului prestat propunatorul poate implementa modificarea. ... (4) Faptul ca Agenţia Naţionala a Medicamentului nu refuza o autorizaţie de punere pe piaţa potrivit alin. (2) sau o schimbare la etichetare sau la prospect potrivit alin. (3) nu modifica răspunderea legală generală a producătorului sau, dacă este cazul, a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa. ...

Articolul 9

Ambalajul secundar şi prospectul pot include simboluri sau pictograme destinate sa clarifice anumite informaţii menţionate la art. 1 şi la art. 6 alin. (1) şi alte informaţii compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului, care sunt utile pentru educaţia sanitară, cu excluderea oricărui element de natura promotionala.

Articolul 10

(1) Datele de inscriptionare prezentate la art. 1, 6 şi 9 trebuie să fie scrise în limba română; fac excepţie de la aceasta prevedere produsele medicamentoase orfane şi alte produse de uz spitalicesc pentru care necesităţile terapeutice ale României sunt mici. ... (2) Informaţiile de pe eticheta pot fi inscriptionate în mai multe limbi, dintre care una să fie limba română, cu condiţia ca în toate limbile utilizate să apară aceleaşi informaţii. ... (3) Prospectul trebuie scris în termeni clari şi uşor de înţeles pentru utilizatori şi să fie clar lizibil. ... (4) Informaţiile din prospect pot fi inscriptionate în mai multe limbi, dintre care una să fie limba română, cu condiţia ca în toate limbile utilizate să apară aceleaşi informaţii. ...

Articolul 11

Dacă prevederile prezentelor reglementări nu sunt respectate şi o notificare adresată persoanei în cauza a rămas fără efect, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate propune suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţa până când etichetarea şi prospectul produsului medicamentos în cauza sunt făcute sa corespundă cerinţelor prezentelor reglementări.

Articolul 12

Consiliul ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului va aproba ghiduri privind:

a) formularea anumitor atenţionari speciale pentru anumite categorii de produse medicamentoase; ... b) nevoile speciale de informaţii referitoare la automedicatie; ... c) lizibilitatea detaliilor de pe etichete şi din prospect; ... d) metode pentru identificarea şi certificarea autenticităţii produselor medicamentoase; ... e) lista excipientilor care trebuie să apară pe eticheta produsului medicamentos şi modul în care trebuie indicaţi aceşti excipienti. ...

Articolul 13

(1) Ambalajul primar şi ambalajul secundar ale produselor medicamentoase care conţin radionuclizi trebuie etichetat conform reglementărilor Agenţiei Internaţionale a Energiei Atomice privind securitatea transportului materialelor radioactive; în plus inscriptionarea produselor radiofarmaceutice trebuie să cuprindă informaţiile prevăzute la alin. (2) şi (3). ... (2) Eticheta scutului de protecţie trebuie să includă informaţiile prevăzute la art. 1; suplimentar, eticheta scutului de protecţie trebuie să prezinte toate explicaţiile referitoare la codurile utilizate pe flacon şi sa indice, dacă este necesar, pentru o anumită data şi ora, radioactivitatea pe doza sau pe flacon şi numărul de capsule sau, pentru lichide, numărul de mililitri pe container. ... (3) Eticheta flaconului va conţine următoarele informaţii: ... a) denumirea sau codul produsului medicamentos, inclusiv numele sau simbolul chimic al radionuclidului; ... b) numărul de identificare a seriei de fabricaţie şi data de expirare; ... c) simbolul internaţional pentru radioactivitate; ... d) numele producătorului; ... e) radioactivitatea conform prevederilor alin. (2). ...

Articolul 14

(1) În ambalajul produselor radiofarmaceutice, generatoarelor de radionuclizi, kit-urilor (truselor) cu radionuclizi sau precursorii radionuclizilor trebuie să fie inclus prospectul; textul acestui prospect va fi stabilit în conformitate cu prevederile art. 6. ... (2) În plus prospectul va include orice precautii ce trebuie luate de către utilizator şi pacient pe timpul preparării şi administrării produsului medicamentos şi precautii speciale pentru îndepărtarea ambalajului şi conţinutului sau nefolosit. ...

Articolul 15

Produsele medicamentoase homeopate vor fi etichetate conform prevederilor prezentelor reglementări şi vor fi identificate prin menţionarea cu caractere clare şi lizibile a naturii lor homeopate.

Articolul 16

În plus faţă de menţionarea clara a cuvintelor "produs medicamentos homeopat" etichetele şi, dacă este cazul, prospectul vor purta următoarele informaţii, şi nu altele:

a) numele ştiinţific al stocului sau stocurilor, urmat de gradul de dilutie; ... b) numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa şi, dacă este cazul, ale producătorului; ... c) modul de administrare şi, dacă este necesar, calea de administrare; ... d) data de expirare, în termeni clari (luna/anul); ... e) forma farmaceutica; ... f) conţinutul formelor de prezentare; ... g) precautii speciale de păstrare, dacă exista; ... h) o atenţionare specială, dacă este necesară, pentru produsul medicamentos; ... i) numărul seriei de fabricaţie; ... j) numărul de autorizaţie de punere pe piaţa; ... k) produsul medicamentos homeopat "fără indicaţii terapeutice aprobate"; ... l) recomandarea facuta pacientului de a se adresa medicului dacă simptomele persista în timpul folosirii produsului medicamentos. ...

Articolul 17

Textul de inscriptionare a ambalajelor de comercializare a extractelor şi tincturilor, atunci când acestea au autorizaţie de punere pe piaţa, emisă de Agenţia Naţionala a Medicamentului, trebuie să conţină următoarele informaţii:

a) extracte fluide: ...

- sursa vegetala sau animala utilizata;

- materie vegetala sau animala proaspăta (unde este cazul);

- solventul utilizat la preparare, precizând, dacă este cazul, conţinutul în alcool (%, v/v);

- conţinutul în alcool (%, v/v) în extractul final (unde este cazul);

- conţinutul în principiu activ sau raportul între materia prima şi extractul final;

- numele şi concentraţia conservantului antimicrobian (unde este cazul);

b) extracte uscate: ...

- numele şi cantitatea de substanţa inerta eventual utilizata;

- sursa vegetala sau animala utilizata;

- materie vegetala sau animala proaspăta (unde este cazul);

- conţinutul în principiu activ sau raportul între materia prima şi extractul final;

c) tincturi: ...

- sursa vegetala sau animala utilizata;

- materie vegetala sau animala proaspăta (unde este cazul);

- conţinutul în alcool (%, v/v) utilizat ca solvent pentru preparare;

- conţinutul în alcool (%, v/v) în tinctura finala;

- conţinutul în principiu activ, fie raportul între materia prima şi lichidul de extracţie sau între materia prima şi tinctura finala.

-----------------