REGLEMENTARE*) din 25 martie 2003

privind autorizarea de punere pe...

EMITENT

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII ŞI FAMILIEI

-----------

REGLEMENTĂRIPRIVINDAUTORIZAREADEPUNEREPEPIAŢĂŞISUPRAVEGHEREAPRODUSELORMEDICAMENTOASEDEUZUMAN

*)Anexanr.1estereprodusăînfacsimil.

ANEXANr.1')

SecţiuneaA

Art.9. - 1n functie de...

1. Cereri de autorizare bazate...

a) numele si adresa permanenta...

b) denumirea comerciala a produsului...

c) caracteristicile calitative si cantitative...

d) descrierea metodei de fabricatie;

e) indicatiile terapeutice, contraindicatiile si...

f) doze, forma farmaceutica, modul...

g) daca este cazul, orice...

h) descrierea metodelor de control...

i) rezultatele:

testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice;...

studiilor clinice.

j) un rezumat al caracteristicilor...

k) documente care sa demonstreze...

1) copii ale oricarei autorizatii...

Aceste informatii trebuie sa fie...

In plus fata de cerintele...

o descriere generala a sistemului,...

caracteristicile calitative si cantitative ale...

2. Cereri de autorizare de...

a) propunatorului nu i se...

(i) fie ca produsul medicamentos...

(ii) fie ca, constituentul sau...

(iii) fie ca produsul medicamentos...

/produsul de referinta pentru Romania)...

Cu toate acestea, in cazul...

b) In cazul produselor medicamentoase...

Sectiunea C se va aplica...

Art.IO. - (1) Documentele prevazute...

(ii) trebuie sa fie întocmite...

(2) In concordanta cu calificarile...

a) indeplinirea sarcinilor care intra...

b) prezentarea observatiilor in concordanta...

in cazul analistului, daca produsul...

in cazul farmacologului sau specialistului...

experimentala proprietatile

in cazul clinicianului, daca a...

c) daca este cazul, sa...

(3) Rapoartele detaliate ale expertilor...

Art.11. - (1) Cererea de...

(2) In cazurile prevazute in...

(3) Daca produsul medicamentos este...

Art.12. - Pentru fiecare formă...

Art.13. - Documentaţia trebuie prezentată...

Art.14. - Documentaţia trebuie prezentată...

Art.15. - Documentaţia pentru produsele...

Art.16. - (1) Taxa de...

(2) Daca a fost necesara...

(3) Daca este cazul, la...

Art.17. - Prevederile art.16 nu...

Capitolul III. Procedura de autorizare de punere pe piata

Art.18. - Solicitanţii depun la...

Art.19. - Compartimentul primire documente-probe...

Art.20. - Dacă documentaţia şi...

Art.21. - După achitarea taxei...

Art.22. - (1) Departamentele de...

(2) Face excepţie de la...

Art.23. - Dacă propunătorul nu...

Art.24. - Procesul de evaluare...

Art.25. - În cazul raportului...

Art.26. - In situatia in...

Art.27. - După emiterea rapoartelor...

Art.27. - După emiterea rapoartelor...

Art.28. - După formularea opiniei...

Art.29. - Perioada de timp...

Art.30. - In situatia in...

Art.31. - (1) În timpul...

(2) In cazul in care,...

Art.32. - Autorizaţia de punere...

Art.33. - Produsele medicamentoase care...

-numărul autorizatiei de punere pe...

-anul autorizării;

-numărul corespunzător tipurilor de ambalaj...

Art.34. - (1) După eliberarea...

(2) În cazul vaccinului gripal,...

Art.35. - Autorizaţia de punere...

Art.36. - Acordarea autorizaţiei de...

Art.37. - (1) În timpul...

(2) Documentaţia nu va fi...

Capitolul IV. Autorizarea de punere pe piaţă a produselor autorizate în Uniunea Europeană prin procedură centralizată sau descentralizata

Art.38. - Produsele medicamentoase autorizate...

Capitolul V. Autorizarea produselor medicamentoase româneşti realizate prin cooperare

Art.39. - Producatorii romani pot...

a) un producator strain care...

b) un producator strain care...

c) un producator roman care...

Art.40. - (1) In cazul...

(2) Documentatia de autorizare trimisa...

(3) Detinatorul autorizatiei de punere...

Art.41. - In cazul produselor...

Art.42. - Agentia Nationala a...

Capitolul VI. Respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţă

Art.43. - Agenţia Naţională a...

a) produsul medicamentos este daunator...

b) produsul medicamentos este lipsit...

c) compozitia calitativa si cantitativa...

d) documentatia trimisa la Agentia...

Art.44. - În cazul unei...

Art.45. - În termen de...

Art.46. - În termen de...

Capitolul VII. Reînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţă (reautorizarea)

Art.47. - Autorizaţia de punere...

Art.48. - (1) Cererea pentru...

(2) Avand in vedere necesitatea...

a) in cazul reautorizarii produselor...

b) in cazul reautorizarii produselor...

(3) Documentele vor fi insotite...

(4) In plus fata de...

Art.49. - Etapele procedurii de...

CERERE PENTRU AUTORIZARENREAUTORIZARE DE PUNEREPKPTATĂ...

SecţiuneaB

. t. Denumirea comercială a...

IDenumire comercială<·>, II

CodATC:

1.l I>cnumirca substanţei/ substa11ţcloî· aitiv-c...

<*>Dacă denumirea comercială propusă este...

Notă:numai o singură denumire poate...

(*) Substanţa activă va fi...

i 1;2 Grupa fai-tnacotcrapcutică-(a-sc folo...

·-. ',·

•.·

. . . .: :...

'

Codul ATCn

Grupa farmacoterapeutică

(*) Indicaţi dacă codul ATC...

2;Forma farrnaccutică,. concentraţia, calea de...

2.1.Forma farmaceutică şi conccnt1·aţia

IForma far aceutică('):                                                                                             Concentraţia:

(*) A se folosi terminologia...

(*)Ase folosi terminologia standard -...

23 Ambal jul,····modul•. de ···închidere...

·dcscric1·ea nfoforiahllni din·carcistccoltsh'uit'*)• • •

(*)Ase folosi terminologia standard- Farmacopeea...

Pentru fiecare tip de ambalaj...

2.3.1 Mărimea ambalajului:

2.3.2 Termenul de valabilitate propus:

2.3.3 Termenul de valabilitate propus...

2.3.4 Termenul de valabilitate propus...

2.3.5 Codiţii de păstrare :

□ Nu este necesar să...

condiţiile de păstrare

□ A se păstra la...

□ A se păstra la...

□ A se păstra la...

□ A se păstra la...

□ A se păstra in...

(*) Se vor preciza condiţiile...

2.3.6 Condiţii propuse după prima...

I 3sfatutuncgar

□ Cu prescripţie medicală ]...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail :

'

' '

tJ Pcrsoa â C.:

,'.' -

Autorizată pc1it,ni·pl ta taxei şUarifclor...

autorizare/ reauto1:i1.are.• • • •...

n.ţ:ompanfa

Autorizată pcntrtî connmicarc ('.U Agcnţja...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Nume:

Adresa:

Oraş:

Ţara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

ă/versoana de contact/

4Ueţinătornl•ăuforizaţicÎ depunere pc•piaţ compania

• 4.LQeţinătorul autorizati i de...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Persoana

Autorizată •pentru4.4 • --------------< de...

4.4

• --------------< de punere pc...

Co1111>ania

la llct. 4.2

4.5\Pcrsoanal"espmîsabilă pentru·activitatea de fannacovigHenţă(•>

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

4.6. Persoana responsabilă pentru activitatea...

(*) A se anexa CV-ul...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail :

S.l

Producătornl/prodncătorif autoţizat/autoriz ţi< răspunzător/răspunzătorf •·••·de.

cHlJerarca seriilor (aşa cum este...

lsProducătorHI

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Se va anexa o copie...

:·,·:--. : :· ',,.;, ....

5,lProducăfo1·ul/producăto1·H .proclu ult imcdica111.e 1tos...

<.··.(cuprinzând locurile.de.fabricaţie a diluantului·şi solvcntuhii)•

. . .. - ··....

s.1.1. · Penh'll Vaccinuri-"- detalii...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

a) Se va prezenta o...

b) Se va anexa schema...

c) Se va anexa copia...

d) Se va anexa copia...

'

.•.

..•,','

. ..

. •,•

5.JProducătorul/producăatorii substanţei/substanţelor actfrc(*)

e) Pentru locurile de producţie...

(*) Se va menţiona numai...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Farmacopeea Europeană a eliberat un...

[□Da [□Nu

Dacă da, se precizează:

Substanţa:

Numele producătorului:

Numărul de referinţă:

Data ultimei verificăfil"J:

(*)Seva anexa o copie a...

Există un Drug Master File...

D Da D Nu

Dacă da, se precizează:

Substanta:

Numele producătorului:

Numărul de referinţă:

Data ultimei verificări:

Se va prezenta o copie...

Se va anexa o copie...

In cazul în care nu...

5.4.Companiile ··•folosite. pc bază de...

(*) Pentru fiecare companie folosită...

Nume:

Adresa:

Oraş:

Tara:

Telefon:

Fax:

E-mail:

Activităţile efectuate

6. Compoziţia calitativă şi cautitativă-(substanţa/substanţclc...

Se va preciza la ce...

Se va/vor enumera substanţa/substanţele activă/active...

Substanta/substantele activă/active(*):

Denumire

Cantitate

Unitate de măsură

Referinţa

/monografia standard

Excipient/excipienti(*l:

Denumire

Cantitate

Unitate de măsură

Referinţa

/monografia standard

Notă: (*) numai o singură...

(**) Substanţa activă va fi...

6.1 l)etalii despre orice.supradozare vor...

- Substanţa/substanţele activă/active:

- Excipient/excipienţi:

6.2 Enumeraţi nrntcrialclc de origine...

. D Da D Nu

Dacă da, se precizează:

Nume

Functie(*)

SA

EX

R

Origine animală susceptibilă la encefalopatie...

Altă origine animală

Origine umană

Certificat de conformitate pentru encefalopatie

spongiformă transmisibilă

(*)- SA=substanţă activă; EX=excipient (inclusiv...

I 1 Numărufşfdata autorizaţiei de...

(*) Se va anexa o...

Numărul autorizatiei:

Data autorizatiei:

9 Ţările undcproclucătorul a prezentat...

8 Ţările unde vrodusul a...

Ţara:

Numărul autorizatiei:

Data autorizaţiei:

Denumirea comercială

Tara:

Numărul cererii:

Data cererii:

Ţara

Refuzat

Suspendat

Revocat

□

□

□

□

□

□

□

□

□

□

□

□

10 Tările unde autoritatea competentă...

(*)- specificaţi motivele pentru fiecare...

Precizarea ti

j 11 Tipul de cerere

□ pentru produse medicamentoase autorizate...

□ pentru produse medicamentoase autorizate...

descentralizată

□ pentru produse medicamentoase care...

□ pentru produse medicamentoase care...

fost utilizate in combinaţie în...

□ pentru produse medicamentoase la...

"consimţământului infonnat"

□ pentru produse medicamentoase generice...

autorizat în România)

□ pentru produse medicamentoase cu...

□ pentru produse radiofarmaceutice

□ pentru produse biologice

□ pentru produse fitoterapeutice

□ pentru produse homeopate

12 Ccrcrcaesfosusţinută de:

□ pentru produse obţinute prin...

Partea I - rezumatul dosarului

□

Partea a II-a - documentaţia...

□

Partea a III-a - documentatia...

□

Partea a IV-a - documentaţia...

□

Eşantioane de produs medicamentos

□

Substante de referintă, impurităti, produsi...

□

j 13 Declaraţie şi semnătură

SecţiuneaC

STANDARDELE SI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE...

INTRODUCERE

Datele şi documentele care însoţesc...

In pregătirea dosarului pentru depunerea...

Toate informaţiile care sunt relevante...

Titlurile generale ale prezentei secţiuni...

PARTEA 1

REZUMATUL DOSARULUI

A. Date administrative

Produsul medicamentos care este subiectul...

Vor fi prezentate numele şi...

producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii...

Propunatorul va identifica numărul de...

Vor fi anexate la datele...

B. Rezumatul caracteristicilor produsului

Propunătorul va prezenta un rezumat...

In plus, propunătorul va furniza...

C. Rapoartele experţilor

In conformitate cu prevederile Secţiunii...

Rapoartele experţilor vor prezenta evaluarea...

Toate datele importante vor fi...

Fiecare raport al expertului va...

PARTEA a 2-a

TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA SI BIOLOGICA...

Toate procedurile de testare trebuie...

Toate procedurile de testare trebuie...

A. Datele calitative şi cantitative...

Conform Secţiunii A cap. II...

l. Date calitative

1.1. "Datele calitative" ale constituenţilor...

- substanţa/substanţele activă/active,

- constituentul/constituenţii excipienţilor, indiferent de...

- constituenţii prevăzuţi a fi...

Aceste date vor fi însoţite...

1.2. In cazul unui kit...

Intr-un generator, atât radionuclidul mamă...

2. "Terminologia uzuala" care trebuie...

- în cazul substanţelor care...

- în cazul altor substanţe,...

- în cazul coloranţilor, desemnarea...

3. Date cantitative

3.1. "Datele cantitative" ale substanţelor...

Unităţile de activitate biologică vor...

Ori de câte ori este...

masă.

Aceste informaţii vor fi completate...

- în cazul preparatelor injectabile,...

biologică pentru fiecare substanţă activă...

- în cazul produselor medicamentoase...

- în cazul siropurilor, emulsiilor,...

3.2. Substanţele active prezente sub...

3.3. Pentru produse medicamentoase conţinând...

sau entităţilor active din moleculă....

3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative...

3.5. Cerinţa de a exprima...

4. Dezvoltarea farmaceutica

4.1. Trebui:e furnizată o explicaţie...

4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea...

B. Descrierea metodei de fabricaţie

5. Descrierea metodei de fabricaţie...

ln acest scop, descrierea metodei...

- menţionarea diferitelor etape de...

- în cazul fabricaţiei continue,...

- formula de fabricaţie utilizată,...

- declararea etapelor de fabricaţie...

-studii experimentale de validare a...

-în cazul produselor medicamentoase sterile,...

6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea...

Pentru radionuclizi vor fi discutate...

C. Controlul materiilor prime

7. In cadrul acestei secţiuni...

In cazul:

- unei substanţe active nedescrise...

- unei substanţe active descrise...

care este fabricată de o...

Producătorul de materie primă va...

Datele şi documentele care însoţesc...

vor include, în conformitate cu...

7.1. Materii prime cu monografii...

Monografiile din Farmacopeea Europeană vor...

In cazul altor substanţe decât...

In cazul altor substanţe decât...

Constituenţii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei...

metodelor analitice poate fi înlocuită...

Totuşi, în cazul în care...

Coloranţii trebuie, în toate cazurile,...

In cererea de autorizare de...

In cazul în care specificaţia...

Agenţia Naţională a Medicamentului va...

In cazul în care o...

7.2. Materiile prime care nu...

Constituenţii care nu se găsesc...

a) numele substanţei în conformitate...

b) definiţia substanţei, realizată într-o...

c) metodele de identificare pot...

d) testele de puritate vor...

e) cu pnvire la substanţele...

f) când se folosesc materiale...

g) pentru radionuclizi vor fi...

h) vor fi prezentate orice...

7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot...

farmacopei, vor fi furnizate ca...

- forma cristalină;

- mărimea particulelor, dacă este...

- starea de solvatare;

- coeficientul de partiţie ulei/apă;...

Primele trei aspecte nu sunt...

soluţie.

8. ,Prevederile prezentului punct se...

In cadrul prezentului punct, prin...

Descrierea materiilor prime va include...

8.1. Când sunt folosite bănci...

8.2. Sămânţa, băncile de celule,...

Dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial...

8.3. Ori de câte ori...

Pentru vaccinurile virale şi bacteriene,...

8.4. Pentru alergeni, specificaţiile şi...

8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate...

Vor fi folosite pool-uri de...

9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile...

D. Masori specifice cu privire...

IO.Propunătorul trebuie să demonstreze că...

E. Teste de control efectuate...

11. Datele si documentele care...

Aceste teste sunt esenţiale pentru...

Acelaşi lucru este valabil şi...

12. Pentru produse medicamentoase biologice,...

Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate,...

13. Pentru produsele alergenice modificate...

F. Teste de control asupra...

14. Pentru controlului produsului finit,...

Cererea pentru autorizarea de punere...

Datele şi documentele care însoţesc...

Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice,...

Dacă sunt folosite proceduri de...

14.3. Identificarea şi dozarea constituenţilor...

Atât cât va fi necesar,...

Procedura de testare propusă pentru...

Un test pentru limita superioară...

14.4. Teste de siguranta

a) In afară de testele...

b) Pentru toate controalele asupra...

c) Pentru produse radiofarmaceutice, vor...

Pentru generatoare, sunt necesare detaliile...

Pentru kit-uri, specificaţiile produsului finit...

G. Teste de stabilitate

15. Specificaţiile şi documentele care...

Va fi furnizată o descriere...

In cazul în care un...

Concluziile vor conţine rezultatele analizelor,...

Va fi indicat nivelul maxim...

Un studiu al interacţiunii dintre...

16. In cazul produselor medicamentoase...

17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informaţiile...

PARTEA a -3-a

TESTE TOXICOLOGICE SI FARMACOLOGICE

I. Introducere

1. Specificaţiile şi documentele care...

Efectuarea testelor de siguranţă trebuie...

Testele toxicologice şi farmacologice trebuie...

a) toxicitatea potenţială a produsului...

care poate surveni în condiţiile...

b) proprietăţile farmacologice ale produsului,...

In plus, este necesar să...

mamifere care trebuie să nu...

Doza maximă va fi aleasă...

Dozele mai mici vor permite...

Ori de câte ori va...

rozătoare mici, concepţia procedurilor de...

Evaluarea efectelor toxice se va...

In cazul unor combinaţii noi...

B. Examinarea funcţiei de reproducere

Dacă rezultatele altor teste dau...

C. Toxicitate embrio-fetală şi perinatală

Aceasta investigare include o demonstrare...

Deşi până în prezent aceste...

Omiterea acestor teste, fie din...

Studiile de toxicitate embrio-fetală vor...

Detaliile testului (număr de animale,...

D. Potenţial mutagenic

Scopul studiului potenţialului mutagenic este...

Numarul şi tipul rezultatelor şi...

E. Potenţial carcinogenic

Testele în vederea determinării efectelor...

a) în cazul substanţelor care...

b) în cazul substanţelor care...

c) în cazul substanţelor care...

Astfel de teste pot fi...

La determinarea detaliilor testelor va...

F. Farmacodinamia

Acest titlu acoperă variaţiile cauzate...

Studiul va urma două abordări...

Mai întâi, vor fi descrise...

In continuare, investigatorul va furniza...

Tehnicile experimentale, în afara cazului...

Orice modificare cantitativă a răspunsurilor...

Teste pe combinaţii de substanţe...

farmacologice, fie de indicaţii ale...

In primul caz, studiul farmacodinamic...

In al doilea caz, acolo...

Dacă o combinaţie include o...

G. Farmacocinetica

Farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei...

Studiul acestor diferite faze poate...

Informaţiile cu privire la distribuţie...

Este necesară investigarea farmacocinetică a...

om1smne.

H. Toleranţa locală

Scopul studiilor de toleranţă locală...

I. Utilizare medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii...

a) Factorii care trebuie luaţi...

trebuie să nu fie inferioară...

b) Documentaţia trimisă de propunător...

c) O atenţie deosebită trebuie...

d) Raportul expertului trebuie să...

e) Experienţa post-marketing cu alte...

PARTEA a-4-a

DOCUMENTATIE CLINICA

Specificaţiile şi documentele care însoţesc...

Un studiu clinic reprezintă orice...

Evaluarea cererii de autorizare de...

A. Cerinţe generale

Datele clinice care trebuie furnizate...

i) şi pct.2 lit.a) trebuie...

Studiile clinice trebuie să fie...

investigatorului, constând în toate informaţiile...

B. Desfăşurarea testelor

I. Reguli de bună practică...

1.1. Toate fazele investigaţiei clinice,...

1.2. Toate studiile clinice vor...

Protocolul studiului clinic (inclusiv concepţia...

1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite,...

1.4. In cazul produselor radiofarmaceutice,...

2. Arhivarea

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe...

a) Investigatorul va face demersurile...

b) Dosarele pacienţilor ca şi...

c) Sponsorul sau alt deţinător...

protocolul conţinând scopul, obiectivele, concepţia...

proceduri standard de operare;

toate opiniile scrise asupra protocolului...

broşura investigatorului ;

formularele de raport de caz...

certificatul sau certificatele de audit,...

d) Raportul final va fi...

Orice schimbare de proprietate a...

Toate informaţiile şi documentele vor...

C. Prezentarea rezultatelor

1. Datele fiecărui studiu clinic...

protocolul incluzând scopul, obiectivele şi...

certificatul sau certificatele de audit,...

lista investigatorilor, cu numele, adresa,...

raportul final semnat de investigator...

2. Datele studiilor clinice la...

Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totusi,...

3.0bservaţiile clinice vor fi rezumate...

a) numărul şi sexul pacienţilor...

b) selecţia şi distribuţia în...

c) numărul de pacienţi retraşi...

d) în cazul în care...

- nu a primit nici...

- a primit placebo ;

- a primit un alt...

- a primit un alt...

e) frecvenţa reactiilor adverse observate;

f) detalii cu privire la...

g) parametrii sau criteriile de...

h) o evaluare statistică a...

4. Investigatorul va exprima, în...

5. In plus, investigatorul va...

a) orice semn de obişnuinţă,...

b) orice interacţiune care a...

c) criteriile de excludere a...

d) decese care s-au produs...

6. Datele referitoare la o...

7. Omisiunea parţială sau totală...

Dacă produsul medicamentos este conceput...

D. Farmacologia clinică

l. Farmacodinamie

Acţiunea farmacologică corelată cu eficacitatea...

- relaţia doză-răspuns şi durata...

- justificarea dozajului şi condiţiilor...

- modul de acţiune, dacă...

Va fi, de asemenea, descrisă...

Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiinţelor...

2. Farmacocinetică

Vor fi descrise următoarele caracteristici...

- absorbţia (viteza şi mărimea)...

- distribuţia ;

- metabolismul ;

- excreţia.

Vor fi descrise aspectele semnificative...

cinetice pentru regimul de dozaj...

3. Interacţiuni

Dacă este normal ca produsul...

Dacă există interacţiuni farmacodinamice/farmacocinetice între...

şi alte produse medicamentoase sau...

E. Biodisponibilitatea/bioechivalenţa

Evaluarea biodisponibilităţii trebuie să fie...

care este necesar, de exemplu...

In plus, va fi efectuată...

se demonstreze bioechivalenţa produselor medicamentoase...

F. Eficacitatea şi siguranţa clinică

1. In general, studiile clinice...

şi, dacă este posibil, randomizate;...

In măsura în care este...

2. Protocolul studiului trebuie să...

3. Declaraţii clinice cu privire...

4. Valoarea datelor privind eficacitatea...

5. Pentru vaccinuri şi seruri,...

Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile...

Pentru vaccinuri şi alergeni, studiile...

6. Pertinenţa diferitelor studii în...

7. Toate reacţiile adverse, inclusiv...

- în termenii experienţei reacţiilor...

- în funcţie de natura,...

8. Luând în considerare reacţiile...

- boala care este tratată;

- alte abordări terapeutice;

- caracteristici particulare în subgrupuri...

- datele preclinice de toxicologie...

9. Vor fi făcute recomandări...

G. Documentaţie pentru cererile de...

In cazul în care, cu...

- cazurile în care este...

- în stadiul actual de...

- ar fi contrar principiilor...

autorizaţia de punere pe piaţă...

a) propunătorul va completa rezultatele...

b) produsul medicamentos respectiv poate...

c) prospectul pentru pacient şi...

H. Experienţa post-marketing

1. Dacă produsul medicamentos este...

In acest context, o reacţie...

2. In cazul vaccinurilor deja...

sunt disponibile, informaţii privind monitorizarea...

3. Pentru alergeni, va fi...

I. Utilizarea medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii...

a) Factorii care trebuie luaţi...

b) Documentaţia trimisă de propunător...

c) O atenţie deosebită trebuie...

d) Raportul expertului trebuie să...

SecţiuneaD

NORME PRIVIND DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU...

Capitolul I

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR...

Partea I. Rezumatul dosarului

IA. Date administrative

I.A. I. Denumirea produsului, incluzând...

I.A.2. Forma farmaceutică (incluzând calea...

I.A.3. Numele şi adresa:

a) producătorului de produs finit...

realizează)

b) deţinătorului autorizaţiei de punere...

c) propunătorului, dacă e diferit...

d) persoanei responsabile pentru punerea...

I.A.4. Conţinutul şi numărul volumelor...

I.A.5. Cererea de autorizare de...

I.A.6. Copie a autorizaţiei de...

I.B.l. Rezumatul caracteristicilor produsului

I.B.1.1. Denumirea comercială a produsului...

I.B.1.2. Compoziţia calitativă şi cantitativă...

I.B.1.3. Forma farmaceutică (incluzând şi...

I.B.1.4. Date clinice

I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

I.B.1.4.2. Doze şi mod de...

I.B.1.4.3. Contraindicaţii

1.B.1.4.4. Atenţionări şi precauţii speciale

1.B.1.4.5. Interacţiuni cu alte produse...

1.B.1.4.6. Sarcina şi alăptarea

I.B.1.4.7. Efecte asupra capacităţii de...

1.B.1.4.8. Reacţii adverse (frecvenţa şi...

1.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri...

I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice

1.B.1.5.1. Proprietăţi farmacodinamice

l.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă

l.B.1.6. Proprietăţi farmaceutice

I.B.1.6.1. Lista excipienţilor

1.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

1.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs...

1.B.1.6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

1.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

1.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului...

I.B.1.7. Deţinătorul autorizaţiei de punere...

I.B.1.8. Numărul din registrul produselor...

I.B.1.9. Data autorizării sau a...

1.B.1.10. Data revizuirii textului

I.B.2. Prospectul pentru pacient, machetă...

I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)...

Notă. Pentru produsele străine, prospectul...

I. C. Rapoartele experţilor

I.C.1. Raportul expertului pentru documentaţia...

A Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia...

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critică

1. Compoziţia produsului

2. Dezvoltarea farmaceutică

3. Stereoizomerism

4. Metoda de preparare

5. Validarea procesului tehnologic

6. Controlul substantelor active care...

7. Controlul substantelor active care...

8. Excipienţi

9. Materialul de ambalare (ambalajul...

1O. Testarea produşilor intermediari

11. Testarea produsului finit

12. Stabilitatea substanţei active

13. Stabilitatea produsului finit

14. Alte informaţii

15. Lista de referinţe

16. Informaţii asupra calificării şi...

E. Formatele tabelare

I.C.2. Raportul expertului privind documentaţia...

A Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia...

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critică

1. Farmacodinamie

2. Farmacocinetică

3. Toxicitate

4. Concluzii

5. Lista de referinţe

6. Informaţii asupra calificării şi...

E. Formatele tabelare

I.C.3. Raportul expertului privind documentaţia...

A Introducere

- Profilul produsului

- Raportul expertului

- Anexe la raportul expertului

B. Raportul expertului pentru documentaţia...

C. Aspecte generale

D. Evaluarea critică

1. Farmacologie clinică

2. Farmacodinamie

3. Farmacocinetică

4. Studii clinice

5. Experienţă post-marketing

6. Alte informaţii

7. Concluzii

8. Lista de referinţe

9. Infonnaţii asupra calificării şi...

E. Formatele tabelare

Partea a II-a. Documentaţia chimică,...

ILA. Compozitie

II.A. I. Compo iţia produsului...

II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor...

II.A.3. Formula produsului utilizat în...

II.A.4. Dezvoltarea farmaceutică

- Explicarea alegerii formulei

- Explicarea alegerii procesului de...

- Comentarii asupra: substanţei active,...

- Eventuala utilizare a supradozării

- Explicarea alegerii materialelor de...

- Aspecte specifice pentru forme...

- Aspecte specifice pentru forme...

- Aspecte specifice pentru alte...

ILB. Metodă de preparare

11.B.l. Formula de fabricaţie incluzând...

11.B.2. Procesul tehnologic

- metoda de fabricaţie

- lista echipamentelor

- controlul interfazic

- scheme de fabricaţie

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când...

Validare prospectivă (minimum 3 serii)

II. C. Controlul materiilor prime

II.C.1. Substanţe active (declararea producătorilor)

11.C.l.l. Specificaţii şi teste de...

- Discutarea diferenţelor, dacă există,...

11.C.1.1. l. Substanţă activă descrisă...

- Existenţa certificatului de conformitate...

- Prezentarea parametrilor suplimentari (dacă...

II.C.1.1.2 Substanţă activă nedescrisă în...

- Existenţa Dosarului Subtanţei Active...

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia...

- nomenclatură

- descriere

- fabricaţie

- controlul de calitate în...

- dezoltarea chimică

- impurităţi

- validarea metodelor de analiză

- studii de stabilitate

- buletine de analiză

11.C.2. Excipienţi (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- excipienţi descrişi în farmacopee...

- excipienţi nedescrişi în farmacopee

- caracteristici fizice

- teste de identificare

- teste de puritate cu...

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

11.C.2.2. Date ştiinţifice-pentru excipienţi folosiţi...

Buletine de analiză

11.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj...

Declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje...

11.C.3. l. Specificaţii şi teste...

- tip de material

- elementele containerului (denumire, descriere,...

- schiţa containerului

- specificaţii de calitate

- proceduri de testare

11.C.3.2. Date ştiinţifice

- certificat de conformitate pentru...

- compoziţia materialului (cu eventuali...

11.D. Controlul produşilor intermediari (dacă...

11.E. Controlul produsului finit

II.E. l. Specificaţii şi teste...

11.E.l.l. Specificaţiile produsului şi testele...

- forma farmaceutică

- compoziţia chimică

- substanţa activă (identificare, dozare)

- excipienţi

- conservant (identificare, dozare)

- edulcorant (identificare)

- colorant (identificare)

- alţi excipienţi (identificare)

- puritate chimică

II.F.2. Testarea stabilităţii produsului finit

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testarE

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilităţii

- specificaţia de calitate

- caracteristici studiate

- fizice, chimice, microbiologice

- caracteristicile ambalajului (interacţiuni ale...

- procedeele analitice de testare

- descriere

- validare

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru...

- termen de valabilitate propus

- studii de stabilitate în...

- locul de producţie pentru...

- studii de stabilitate pentru...

- metodologie de testare

- studii de stabilitate după...

- metodologie de [estare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul...

Următoarele puncte referitoare la substanţele...

- forma cristalină

- coeficientul de solubilitate

- mărimea particulelor, când este...

- starea de solvatare

- coeficientul de repartiţie apă/ulei

Pot fi cerute valorile de...

Primele patru puncte nu se...

Il.H. Alte informaţii

Interacţiuni

- pentru substanţa activă

- interacţiuni cu alte produse...

II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea...

Partea a III-a. Documentaţia toxicologică...

III A. Toxicitatea

III.A.I. Toxicitatea după doză unică

Se referă la totalitatea studiilor...

Studiile de toxicitate după doză...

Un nivel maxim de informaţii...

• Date despre produsul testat

- substanţă activă

- produs finit

- excipienţi: un excipient nou,...

- asocieri de substanţe active:...

- produşi de degradare

• Animalele de experienţă

- cel puţin două specii...

- ambele sexe, în număr...

- trebuie consemnate: vârsta, sexul,...

• Administrarea

a) Calea de administrare

- cel puţin două căi...

- în cazul în care,...

b) Condiţiile de administrare

- calea şi tehnica administrării

- vehiculul sau adjuvantul

- metoda de preparare a...

- concentraţia soluţiei utilizate

- volumul administrat

- pH-ul şi osmolaritatea formulării...

- viteza injectării (ml/min), pH-ul...

- eventual ora administrării

c) Dozele

- alese astfel încât tabloul...

- la rozătoare, trebuie obţinută...

• Observarea animalelor

- cel puţin 14 zile,...

- trebuie consemnate: toate semnele...

• Autopsia

- examen macroscopic: toate animalele...

- examen histopatologic: ficatul, rinichiul...

• Prezentarea datelor

- prezentarea în detaliu a...

- descrierea efectelor toxice (incluzând...

- concluziile rezultate din evaluarea...

- justificarea abaterilor de la...

IILA.2. Toxicitatea după doze repetate

Se referă la totalitatea studiilor...

Se recomandă efectuarea a două...

• Substanţa testată şi administrarea...

a) Calitatea substanţei:

- profilul impurităţilor (dacă există...

- caracteristicile fizice (exemplu: mărimea...

- numărul lotului/loturilor testat/testate

- stabilitatea substanţei în hrană...

- un excipient nou, utilizat...

b) Durata:

- trebuie corelată cu durata...

Durata preconizată pentru administrarea clinică

Durata recomandată pentru studiul de...

una sau mai multe doze...

2 săptămâni

doze repetate până la 7...

4 săptămâni

doze repetate până la 30...

3 luni

doze repetate > 30 de...

6 luni

- dacă durata expunerii umane...

- când sunt necesare studii...

c) Calea de administrare:

- calea preconizată pentru administrarea...

- cantitatea de substanţă absorbită...

- administrarea în hrană sau...

- pot include şi evaluarea...

d) Frecvenţa administrărilor:

- 7 zile pe săptămână;...

- când viteza de eliminare...

e) Dozele:

Tratamentul trebuie să includă obligatoriu...

- doza mare: selectată astfel...

În cazul unui studiu cu...

- doza mică: selectată astfel...

- o doză intermediară (de...

- lot/loturi martor adecvat/adecvate; după...

f) "Pro-drug "

- dacă produsul testat este...

• Animalele de experienţă

a) Alegerea şi caracterizarea speciilor

- speciile trebuie alese pe...

- efectul farmacodinamic al substanţei...

- alegerea speciilor trebuie justificată

b) Sexul

- număr egal de masculi...

c) Mărimea loturilor

Mărimea loturilor tratate trebuie aleasă...

- să asigure evidenţierea efectelor...

- să permită sacrificări intermediare,...

- să permită păstrarea în...

d) Numărul de specii

- cel puţin 2 specii,...

• Condiţiile de găzduire

- măsurile luate pentru asigurarea...

• Observaţii

a) Pre-tratament

- parametrii de control morfologici,...

b) Monitorizarea în timpul studiului

- monitorizarea generală (loturi tratate...

- frecvenţa monitorizării: corelată cu...

c) Monitorizareafinală

- observaţiile finale trebuie să...

- examen a:rntomopatologic macroscopic: toate...

- examenul histopatologic:

Ţesuturile şi organele care trebuie...

- rozătoare:

- doza mare şi lotul...

sus

-dozele mică şi intermediară: numai...

macroscopice

- nerozătoare: toate ţesuturilor şi...

Dacă nu se practică examen...

• Imuno-inteiferenţele

- trebuie acordată o atenţie...

- examinarea macro- şi microscopică...

- dacă sunt evidenţiate unele...

• Concluziile studiului

III. B. Toxicitatea asupra procesului...

Se referă la totalitatea studiilor...

împărţită în următoarele etape:

A. anterior împerecherii o concepţie...

B. concepţie o implantare (funcţia...

C. implantare o închiderea palatului...

D. închiderea palatului dur o...

E. naştere o înţărcare (funcţia...

F. înţărcare o maturitate sexuală...

Studiile trebuie să acopere toate...

Animalele utilizate trebuie să fie...

Studiile trebuie efectuate pe mamifere....

Alegerea modelelor de studiu trebuie...

III.B.1. Recomandări generale

a) Dozele:

doza mare: aleasă pe baza...

- când aceste date sunt...

b) Calea de administrare:

- calea/căile de administrare preconizată/preconizate...

om

- se acceptă o singură...

de administrare

c) Frecvenţa administrărilor:

- o dată pe zi

- în cazuri particulare, administrarea...

d) Loturile martor:

- lot martor tratat cu...

- lot martor netratat -...

III.B.2. Fertilitatea  şi  dezvoltarea embrionară...

- femele: efectele asupra ciclului...

- masculi: detectarea unor efecte...

a) Parametrii evaluaţi:

- maturarea gameţilor

- comportamentul la împerechere

- fertilitatea

- etapele precoce (anterior implantării)...

- implantarea

b) Alegerea speciei:

- cel puţin o specie,...

c) Numărul de animale:

- numărul de animale pe...

- raportul de împerechere femele:masculi...

d) Durata administrării: decurge din...

- dacă aceste studii nu...

- femele: cu 2 săptămâni...

- masculi: cu 4 săptămâni...

- dacă aceste studii au...

e) Sacrificare finală:

- femele:

- ziua 13-15 de gestaţie:...

- ziua 20-21 de gestaţie:...

- masculi:

- în oricare moment după...

j) Observaţii:

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi...

- greutatea corporală, de 2...

- consumul de hrană, cel...

- frotiu vaginal, zilnic, cel...

- alte observaţii considerate relevante

La sfârşitul studiului:

- examen anatomopatologic macroscopic al...

- examen histopatologic al organelor...

- examen histopatologic al testiculelor,...

- număr de spermatozoizi şi...

- număr de implantări; număr...

- număr de feţi vii...

II.B.3. Dezvoltarea  pre-  şi postnatală ...

a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse

- exacerbarea toxicităţii comparativ cu...

- moartea produsului de concepţie...

- influenţarea creşterii şi dezvoltării

- deficitele funcţionale ale nou-născuţilor...

b) Alegerea speciei:

- cel puţin o specie,...

c) Numărul de animale:

- numărul de animale pe...

d) Perioada de administrare:

- femele gestante: din momentul...

lactatie

, e) Procedura experimentală:

- femelele nasc pe cale...

1) Observaţii:

In timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi...

- greutatea corporală, cel puţin...

- consumul de hrană, cel...

- durata gestaţiei

- parturiţia

- alte observaţii considerate relevante

La terminarea studiului (mame şi,...

- examen anatomopatologic macroscopic al...

- examen histopatologic al organelor...

- număr de implantări

- malformaţii

- număr nou-născuţi vii

- număr nou-născuţi morţi

- greutatea la naştere

- supravietuirea, creşterea ş1 greutatea...

- dezvoltarea fizică (F1):

- pre-întărcare: greutatea corporală, creşterea...

- post-întărcare: deschiderea vaginului, formarea...

- funcţiile şi reflexele condiţionate

- comportamentul

111.B.4. Dezvoltarea embriofetală -Evaluarea etapelor...

a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse

- exacerbarea toxicităţii comparativ cu...

- moartea embriofetală

- alterarea creşterii

- modificări structurale

b) Alegerea speciilor:

două specii:

- una rozătoare, preferabil şobolanul

- una nerozătoare, preferabil iepurele

- utilizarea unei singure specii...

c) Numărul de animale:

- numărul de animale pe...

d) Perioada de administrare:

- din momentul implantării (ziua...

15-16)

e) Procedura experimentală:

- femelele trebuie sacrificate şi...

parturiţiei fiziologice

- toţi feţii trebuie examinaţi...

- la şobolan, 50% din...

- la iepure, I 00%...

f) Observaţii:

În timpul studiului:

- semnele de toxicitate şi...

- greutatea corporală, cel puţin...

- consumul de hrană, cel...

- alte observaţii considerate relevante

La terminarea studiului:

- examen anatomopatologic macroscopic al...

- examen histopatologic al organelor...

- număr de rezorbţii

- număr de feţi vii/morţi

- greutatea fetală individuală

- malformaţii fetale

- evaluarea macroscopică a placentei

III.B.5. Variante de studiu

• Modelul cu un studiu...

Combinarea perioadelor de tratament pentru...

Se impune un studiu privind...

• Modelul cu două studii...

Acesta cuprinde două segmente: (1)...

Alternativ, femelele tratate în cadrul...

Este necesar un studiu de...

specie.

Analiza statistică

Cea mai importantă parte a...

Prezentarea datelor

- prezentarea în formă tabelară...

- prezentarea în forma tabelară...

- clasificarea malformaţiilor pe tipuri...

III.C. Potenţialul genotoxic

Se referă la totalitatea testelor...

Evaluarea cuprinzătoare a potenţialului genotoxic...

Pentru a detecta cu acurateţe...

III.C.1. Consideraţii generale privind bateria...

a) Evaluarea inducerii mutaţiilor la...

Acest test poate detecta modificări...

carcinogenelor genotoxice pentru rozătoare. Testele...

b) Evaluarea inducerii deteriorării ADN-ului...

- Sisteme care detectează defecte...

- Sisteme care detectează mutaţiile...

- Sisteme care detectează mutaţiile...

Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile...

c) Teste in vivo

- permit detectarea unor agenţi...

- furnizează informaţii despre unii...

- utilizează celule hematopoietice de...

III.C.2. Bateria standard de teste...

I. Test in vitro pentru...

2. Test in vitro pentru...

3. Test in vivo pentru...

Efectuarea cu acurateţe ştiinţifică a...

• rezultat negativ: argumente suficiente...

• rezultat  pozitiv: în funcţie...

Bateria standard este obligatorie. Teste...

IILC.3. Modificări acceptate ale bateriei...

a) Limitele testelor in vitro...

Circumstanţe în care testele pe...

- compuşi cu toxicitate excesivă...

- compuşi suspectaţi sau cunoscuţi...

În aceste cazuri, trebuie efectuate...

b) Compuşi a căror structură...

Aceşti compuşi sunt, de obicei,...

c) Limitele testelor in vivo

Compuşi pentru care testele in...

dJ·Teste suplimentare de genotoxicitate în...

• Dovezi pentru răspunsul tumoral

Teste de genotoxicitate suplimentare pentru...

- modificarea condiţiilor de activare...

- măsurarea defectelor genetice in...

• Clase de compuşi cu...

(o clasă nouă din punct...

Dacă nu sunt planificate studii...

III.C.4. Raportul risc/beneficiu

Când un produs medicamentos a...

Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un...

III.D. Potenţialul carcinogen

• Studiile de carcinogenitate trebuie...

- produsul medicamentos va fi...

- structura chimică sugerează potenţialul...

- risc carcinogen legat de...

- clasa terapeutică (exemplu: clasă...

- profilul său toxicologic sau...

- rezultate pozitive la testele...

• Studiile de carcinogenitate nu...

- substanţa testată va fi...

-substanţe insolubile care nu se...

a) Alegerea speciilor şi tulpinilor...

- 2 specii animale

- trebuie evitate speciile şi...

- trebuie alese specii şi...

- profilul de metabolizare a...

- trebuie folosit un lot...

- uneori, este necesar un...

b) Calea de administrare

- calea de administrare propusă...

c) Frecvenţa administrării:

- zilnic

d) Dozele:

- trei doze:

• doza mare: produce efecte...

• doza mică: echivalentă cu...

• doza intermediară: media geometrică...

e) Vârsta iniţială a animalelor:

- studiul trebuie să înceapă...

j) Durata studiilor:

- 24 de luni la...

- când rata de supravieţuire...

g) Mărimea loturilor:

-,minim 50 de animale de...

h) Compoziţia hranei:

- standardizată

i) Obiective suplimentare:

- date privind absorbţia, distribuţia,...

j) Alte date:

- eliminarea variabilităţii legate de...

- repartizarea aleatorie pe loturi;...

k) Observaţii finale

• Autopsia:

- toate animalele moarte pe...

- toate animalele supravieţuitoare

- examen anatomopatologic macroscopic complet

- examen hematologic şi biochimic

• Examen histopatologic

- evaluarea carcinogenităţii:

==> Următoarele ţesuturi şi organe...

Dacă rezultatele indică apariţia tumorilor...

==>Ţesuturi şi organe de la...

==> Ţesuturile şi organele menţionate...

- Evaluarea toxicităţii

l) Raportarea rezultatelor

- sistematizate pentru fiecare lot...

- număr de animale examinate...

- număr (şi procent) de...

- distribuţia frecvenţei tumorilor de...

- distribuţia frecvenţei tumorilor maligne...

- când tumorile nu pot...

- timpul până la fiecare...

- timpul până la apariţia...

m) Analiza datelor

- Evaluarea răspunsurilor:

- incidenţa totală a tumorilor...

- incidenţa tumorilor care implică...

- incidenţa tumorilor considerate maligne

- perioada de latenţă a...

- evaluarea relaţiei doză-efect

- compararea cu lotul martor

- Descrierea procedurile statistice

- Evaluarea finală:

- creşterea incidenţei sau reducerea...

- creşterea incidenţei tumorilor benigne

- inducerea tumorilor la locul...

Studiile de carcinogenitate de scurtă...

Aceste studii nu pot înlocui...

- studiile de scurtă durată,...

- studiile de scurtă durată,...

III.E. Toleranţa locală

Toleranţa locală trebuie evaluată anterior...

- toleranţa la locul (locurile)...

- toleranţa la locul (locurile)...

Locul de administrare poate fi...

Testele de toleranţă locală pot...

a) Alegerea speciilor

- depinde de produsul investigat...

- o singură specie pentru...

b) Frecvenţa şi durata administrării:

- depind de condiţiile de...

- durata nu trebuie să...

- toleranţa locală după administrare...

c) Produsul testat:

- va fi testată formularea...

- lotul martor va primi...

- loturi martor pozitiv (substanţe...

d) Alegerea dozelor

- trebuie testată exact concentraţia...

clinică

- dozele pot fi ajustate...

e) Calea de administrare

- de preferat, calea de...

- testarea mai multor căi...

reciproc şi toleranţa sistemică o...

- administrarea contralaterală a produsului...

f) Evaluarea rezultatelor

- justificarea alegerii modelului de...

- evaluarea importanţei clinice a...

- evaluarea reversibilităţii leziunilor induse

• Toleranţa oculară

Produse medicamentoase care se intenţionează...

a) Test de toleranţă oculară...

- pe iepure

- un ochi tratat, iar...

- examinarea zonelor adiacente: pleoapele,...

- durata observaţiei: cel puţin...

- concluzia se va baza...

- avantajele spălării ochiului cu...

b) Test de toleranţă oculară...

- pe iepure

- administrare zilnică timp de...

- alegerea modelului de studiu...

unică

- examen histopatologic (după caz)

Produse care nu se intenţionează...

pentru care se estimează o...

•

clinică.

- Test de toleranţă oculară...

Toleranţa cutanată

- produse cu administrare topică

- produse aplicate pe tegument...

- vehiculi noi

Trebuie utilizată formularea care se...

a) Toleranţa cutanată în administrare...

- la iepure, pe tegument...

abraziune; deoarece abraziunea poate induce...

- lot martor: vehicul

- evaluare: eritemul, edemul, descuamarea,...

- durata observaţiei depinde de...

b) T-oleranţa cutanată în administrare...

- Ia iepure, pe tegument...

- durata administrării: cel mult...

- lot martor: vehicul

- evaluare: ca la punctul...

- examenul histologic: după caz

- utilizarea altor specii aP..imale...

c) Potenţialul sensibilizant:

- la cobai, utilizând modele...

d) Fototoxicitatea şi fotosensibilizarea:

- se efectuează dacă există...

- modele experimentale validate

- testarea trebuie efectuată după...

• Toleranţa parenterală (intravenoasă, intraarterială,...

a) Specia

- alegerea speciilor animale trebuie...

b) Locul administrării

- în funcţie de calea...

c} Frecvenţa administrării

- doză unică

- în anumite situaţii, administrări...

- compararea cu lotul martor...

d} Volumul şi viteza injectării

- se ajustează în funcţie...

e) Observaţii

- doză unică:

- examinări repetate până la...

- în final, examen macroscopic...

- observarea reversibilităţii modificărilor apărute...

- doze  repetate: se respectă...

• Toleranţa rectală

-Toleranta

a) Specia:

- alegerea speciei trebuie justificată

- cel mai adesea se...

b) Volumul aplicat:

- volumul dozei terapeutice preconizat...

aplicabil pentru specia aleasă

c} Frecvenţa administrării:

- 1-2 administrări pe zi,...

d) Observaţii:

- regiunea anală şi sfincterul...

- după ultima administrare: sacrificare,...

- Potentialul sensibilizant:

- la cobai

- teste validate

• Toleranţa vaginală

-Toleranta:

a) Specia:

- alegerea speciei trebuie justificată

- cel mai adesea se...

b) Volumul aplicat:

- volumul dozei terapeutice preconizat...

c) Frecvenţa administrării:

- 1-2 administrări pe zi,...

d) Observaţii:

- regiunea vaginală, semnele clinice...

- după ultima administrare: sacrificare,...

- examenul histopatologic, după caz

- investigaţii suplimentare (efectul asupra...

- Potentialul sensibilizant:

- la cobai

- teste validate

Documentaţia farmacologică

III.F. Farmacodinamie

III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicaţiile...

Vor fi prezentate detaliat efectele...

Se vor face comparaţii cantitative...

Se va calcula DE50.

IIIF.2. Farmacodinamia generală

Efectele asupra principalelor aparate şi...

IIIF.3. Interacţiuni medicamentoase

III.G. Farmacocinetica

• Evaluarea nivelelor substanţei active...

• Stabilirea relaţiei între toxicitatea...

• Evaluarea posibilei inducţii enzimatice...

• Alegerea, pe baza similarităţii...

/II.G.1. Farmacocinetica

a) Substanţa testată:

- proprietăţi fizico-chimice, date privind...

- pentru substanţele marcate radioactiv:...

b) Metode de determinare:

- fizice, chimice, biologice

- alegerea metodei trebuie justificată

- validarea metodei (specificitate, precizie,...

c) Speciile:

- speciile animale utilizate în...

- un studiul preliminar de...

d) Administrarea:

- dozele şi căile de...

e) Prezentarea rezultatelor:

- absorbţia (fracţia absorbită, parametrii...

- distribuţia în principalele organe...

- timpul de înjumătăţire plasmatică

- legarea de proteinele plasmatice

- caracterizarea profilului metaboliţilor în...

- calea/căile de eliminare a...

- dacă epurarea biliară este...

- investigarea posibilei inducţii enzimatice;...

III.G.2. Distributia în tesuturi si...

Studiile care evaluează distribuţia în...

• Studii de distributie tisulară...

Pentru majoritatea produselor, studiile de...

• Studii de distributie tisulară...

a) Când sunt necesare:

• Studiile de distribuţie după...

• Nivelele substanţei (şi/sau metaboliţilor)...

• Modificările histopatologice observate, reprezentând...

• Produsul medicamentos se distribuie...

b) Modelul de studiu:

- metodele de determinare: utilizarea...

- dozele şi speciile trebuie...

- durata administrării: până la...

- consideraţii privind măsurarea substanţei...

III.G.3. Toxicocinetica

-. Obiectiv principal:

Descrierea expunerii sistemice atinsă de...

• Obiective secundare:

a) stabilirea relaţiei între expunerea...

b) susţinerea alegerii speciilor şi...

c) să ofere informaţii care,...

Aceste obiective sunt atinse prin...

În mod obişnuit, sunt măsurate...

Parametrii farmacocinetici determinaţi curent sunt:...

Aceste date pot fi obţinute...

a) Principii generale

• Cuantificarea expunerii

- concentraţiile plasmatice (sanguine sau...

- concentraţiile tisulare

- în anumite circumstanţe, efectele...

• Monitorizarea  toxicocinetică trebuie să...

b) Justificarea alegerii schemei de...

- timpii de recoltare a...

- schema de recoltare t·ebuie...

c) Dozele:

• doza mică: doza lipsită...

• doza intermediară: expunerea trebuie...

• doza mare: adesea, determinată...

• când absorbţia unui compus...

• atenţie deosebită trebuie acordată...

d) Numărul de animale/lot:

- adecvat ales pentru a...

- determinările toxicocinetice pot fi...

- în mod obişnuit, se...

e) Factorii care pot influenta...

- diferenţele între specii din...

- activitatea farmacologică şi profilul...

f) Calea de administrare g)Determinarea...

- produsul administrat este un...

- metabolizarea conduce la unul...

- compusul se metabolizează extensiv,...

h) Evaluarea statistică a datelor:

- din cauza variabilităţii mari...

- se pot calcula media,...

- transformarea logaritmică a datelor...

i) Metoda analitică de dozare...

- metoda trebuie validată din...

- dacă substanţa este un...

j) Studiile de toxicitate care...

- toxicitatea după doză unică:...

- toxicitatea după doze repetate

- toxicitatea asupra procesului de...

- potenţialul genotoxic: pentru studiile...

- potenţialul carcinogen

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Documentaţia clinică trebuie să prezinte...

Toate cercetările la om trebuie...

umane.

Evaluarea unei cereri de autorizare...

clinice efectuate în scopul determinării...

Avantajele terapeutice trebuie să fie...

Un studiu clinic este orice...

Toate fazele investigaţiei clinice, incluzînd...

IV. A. Farmacologie clinică IV...

Acţiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea...

- relaţia doză-efect şi variaţia...

- justificarea dozei şi a...

- mecanismul de acţiune, dacă...

Va fi evaluată acţiunea farmacodinamică...

- rezumatul

- protocolul studiului clinic

- rezultatele, incluzând:

- caracteristicile populaţiei studiate

- rezultatele relevante pentru eficacitate

- rezultatele clinice şi paraclinice...

- evaluarea rezultatelor

- concluziile

- bibliografia (dacă este cazul)

- tabele recapitulative

IVA.2. Farmacocinetica

• Caracteristicile farmacocinetice studiate:

a) Absorbţia

Trebuie caracterizate viteza şi mărimea...

active.

Trebuie determinaţi, cel puţin următorii...

- concentraţia plasmatică maximă (Cmax)

- timpul de atingere a...

- aria de sub curba...

b) Distribuţia

- legarea de proteinele plasmatice...

- distribuţia în lichidele biologice...

- concentraţiile tisulare (deşi dificil...

c) Eliminarea

- metabolizarea

- excreţia (de exemplu: eliminarea...

d) Interacţiunile farmacocinetice

• Consideraţii generale privind metodologia:

a) Schema de administrare

- studii uni-doză

- studii multi-doză

b) Subiecţii

- ·studii iniţiale efectuate pe...

- studii ulterioare pe pacienţi...

- studii pe grupuri speciale...

c) Metodologia

- schema de recoltare a...

- stabilitatea substanţei în timpul...

- metodele analitice validate

- interpretarea datelor - metodele...

- prezentarea şi evaluarea rezultatelor

Pentru fiecare studiu trebuie prezentate...

- rezumatul

- protocolul studiului clinic

- rezultatele

- concluziile

- bibliografia (dacă este cazul)

- tabele recapitulative

IV A.3. Interacţiuni

Sunt considerate "interacţiuni" modificările farmacodinamice...

a) interacţiuni relevante clinic (deosebirea...

O interacţiune este "relevantă clinic"...

- când modifică activitatea terapeutică...

- când două produse medicamentoase...

b) interacţiuni farmacodinamice

c) interacţiuni farmacocinetice

- absorbţie

- distribuţie

eliminare:

- metabolizare

- excreţie renală

- excreţie hepatică/biliară

IV.B. Experienţa clinică

Documentaţia trebuie să prezinte întrega...

IV.B.1. Studii clinice

Raportul fiecărui studiu clinic trebuie...

- rezumatul

- prezentarea detaliată a principalelor...

- rezultatele finale, incluzând:

- caracteristicile populaţiei studiate

- rezultatele privitor la eficacitate:

- monitorizarea clinică şi biologică

- principalii parametri de eficacitate

- alţi parametri

- rezultatele clinice şi biologice...

- evaluarea statistică a rezultatelor

- prezentarea datelor individuale în...

- discutarea rezultatelor

- concluziile Anexele:

- protocolul studiului clinic (dacă...

- foile de observaţie individuale

- toate rezultatele individuale

- bibliografia

IV.B.2. Experienţa post-autorizare (dacă există)

- reacţiile adverse, monitorizarea evenimentelor,...

- numărul de pacienţi expuşi

IV.B.3. Experienţa publicată şi cea...

- scurtă informare asupra studiilor...

- orice alte informaţii importante

IV.B.4. Alte date

Consideraţiile generale privind structura şi...

1. Informaţii prezentate pe prima...

- titlul studiului

- denumirea produsului medicamentos investigat

- indicaţia terapeutică studiată

- numele sponsorului

- identificarea protocolului (cod sau...

- faza studiului clinic

- data începerii studiului (înrolarea...

- data întreruperii premature a...

- data terminării studiului (ultimul...

- numele şi afiliaţia investigatorului...

- declaraţia pentru certificarea respectării...

2. Rezumat (maximum 3 pagini)

3. Cuprins

4. Abreviaţii şi definiţii

5. Consideraţii etice

6. Informaţii despre investigator/investigatori şi...

7. Introducere

8. Obiective

9. Protocol

- prezentarea generală a tipului...

- comentarea alegerii modelului de...

martor

- selecţia subiecţilor: criterii de...

- tratament (produsele administrate):

- produsele medicamentoase: calea de...

- identificarea produselor (formulare, concentraţie,...

- randomizarea

- selecţia dozei şi momentul...

- sistemul "orb"

- tratamente anterioare sau concomitente

- complianţa

- parametrii de eficacitate şi...

- asigurarea calităţii

- metodele statistice

- modificările survenite

1O. Pacienţii:

- repartizarea pe loturi

- deviaţii de la protocol

11. Evaluarea eficacităţii:

- prezentarea datelor care trebuie...

- caracteristici demografice

- măsurarea complianţei la tratament

- rezultatele privind eficacitatea:

- analiza eficacităţii

- interpretarea statistică

- prezentarea rezultatelor individuale în...

Capitolul II

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR...

Partea I. Rezumatul dosarului

I A. Date administrative

Se aplica prevederile de la...

I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

I.B.1.1. Denumirea produsului

l.B.1.2. Compoziţia cantitativă şi calitativă...

Pentru radionuclizi se prezinta detalii...

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli...

I.B.1.3. Forma farmaceutică (incluzând şi...

I.B.1.4. Date clinice

I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

I.B.1.4.2. Doze şi mod de...

l.B.1.4.3. Contraindicaţii

1.B.1.4.4. Atenţionări şi precauţii speciale...

I.B.1.4.5. Interacţiuni cu alte produse...

1.B.1.4.6. Sarcina şi alăptarea

1.B.1.4.7. Efecte asupra îndemânării de...

1.B.1.4.8. Reacţii adverse (frecvenţa şi...

1.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri...

I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice I.B.1.5.1.Proprietăţi farmacodinamice

1.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

1.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă.

I.B.1.5.4. Dozimetria radiaţiilor; se prezintă...

I.B.1.6. Particularităţi farmaceutice

I.B.1.6.L Lista excipientilor

1.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs...

1.B.1.6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului...

I.B.1.7. Deţinătorului autorizaţiei de punere...

I.B.1.8. Numărul din registrul produselor...

I.B.1.9. Data autorizării sau a...

I.B.1.10. Data revizuirii textului

LB.2.Prospectul pentru pacient, machetă de...

I.B.3. RCP-urile aprobate în ţările...

Notă. Pentru produsele străine prospectul...

I.C. Rapoartele experţilor

Se aplică prevederile de la...

Partea a II-a - Documentaţia...

II.A. Compoziţie

II.A. I. Compoziţia produsului finit:...

Pentru radionuclizi se prezintă detalii...

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli...

Unde este cazul, trebuie declarată...

Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat...

11.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor...

După radiomarcare trebuie luată în...

11.A.3. Formula produsului utilizat în...

11.A.4. Dezvoltarea farmaceutică

- explicarea alegerii formulării şi...

- explicarea alegerii procesului de...

- comentarii asupra: substanţei active,...

- eventuala utilizare a supradozării

- explicarea alegerii materialelor de...

- aspecte specifice pentru forme...

- aspecte specifice pentru forme...

- procedura de radiomarcare a...

- aspecte specifice pentru alte...

II.B. Metodă de preparare

Se aplică prevederile de la...

11.C. Controlul materiilor prime

II.C. l. Substanţe active (declararea...

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

.- discutarea diferenţelor, dacă există,...

II.C. 1.1.1. Substanţă activă descrisă...

- existenţa certificatului de conformitate...

- prezentarea parametrilor suplimentari (dacă...

11.C. l. l .2 Substanţă...

- existenţa Dosarului Substanţei Active...

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate (inclusiv...

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

- pentru radionuclizi trebuie descrise...

- pentru radionuclizi trebuie precizate:...

11.C. l.2. Date ştiinţifice (cu...

-nomenclatură (DCI, nume chimice, alte...

-descriere (forma fizică, formula de...

-fabricaţie

- numele şi adresa sursei...

- calea de sinteză sau...

- descrierea procesului

- catalizatori

- etape de purificare

-controlul de calitate în timpul...

- materii prime

în cazul radionuclizilor trebuie incluse...

- testele de control ale...

-dezvoltarea chimică (pentru radionuclizi)

- dovedirea structurii chimice (calea...

- potenţialul izomerism

- caracterizarea fizico-chimică (solubilitate, caracteristici...

- caracterizarea completă a materialului...

- validarea analitică şi comentarii...

- transformări nucleare, inclusiv transformări...

- condiţii de iradiere, inclusiv...

- procese de separare (descriere...

-impurităţi

- impurităţi potenţiale provenite de...

- impurităţi potenţiale apărute în...

- pentru produsele radiofarmaceutice trebuie...

-validarea metodelor de analiză

-studii de stabilitate

-buletine de analiză

11.C.2. Excipienţi (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- excipienţi descrişi în farmacopee...

- excipienţi nedescrişi în farmacopee

- caracteristici fizice

- teste de identificare

- teste de puritate cu...

- teste fizice

- teste chimice

- alte teste

- dozări şi/sau alte evaluări...

11.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru...

Buletine de analiză

II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj...

- declararea producătorului (obligatorie pentru...

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de...

- tip de material

- elementele containerului (denumire, descriere,...

- schiţa containerului

- specificaţii de calitate

- proceduri de testare

II.C.3.2. Date ştiinţifice

- certificat de conformitate pentru...

- compoziţia materialului (cu eventuali...

- descrierea ecranării speciale a...

ILD. Controlul produşilor intermediari (dacă...

Trebuie facută distincţie între controalele...

11.E. Controlul produsului finit

II.E. l. Specificaţii şi teste...

II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele...

a) Parametri de calitate referitori...

- forma farmaceutică

- compoziţia chimică

- substanţa activă (identificare, dozare)

pentru radionuclizi se cere inclusiv...

specifică

- excipienţi

- conservant, stabilizant (identificare, dozare)

- alţi excipienţi (identificare)

- puritate chimică, radiochimică şi...

- impurităţile radionuclidice care pot...

prezenţa radionuclizilor mamă şi fiică...

- test de urmărire a...

- produşi înrudiţi

- produşi de degradare

- siguranţa produsului

- sterilitate

- contaminare microbiană

- endotoxine bacteriene

- impurităţi pirogene

- toleranţa locală

Trebuie declarate care sunt testele...

b) Limite de admisibilitate

- conform prevederilor farmacopeelor

- conform unor prevederi speciale

c) Metodologie de control

- principiul metodei

- formula de calcul

- echipamentul folosit

- spectrul anexat

- cromatograma de referinţă anexată

d) Validarea analitică

- protocol experimental

- rezultate

- spectre, cromatograme de referinţă

- interpretarea rezultatelor Buletine de...

Analiza seriilor

- serii testate (data de...

- rezultate obtinute

- materiale de referinţă (rezultate...

11.F. Testarea stabilităţii

ll.F. l. Testarea stabilităţii substanţei...

- model de dezintegrare radioactiva

- pentru generatoare trebuie discutată...

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii de stress

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilităţii

- specificaţia de calitate

- procedeele analitice de testare

- tipul de metodă:dozarea şi...

- validarea

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru...

- termen de retestare propus

- studii de stabilitate în...

- producătorul substanţei active

- locul de producţie

- varianta/variantele de sinteză

11.F.2. Testarea stabilităţii produsului finit

- seriile testate

- număr

- tip (industrial, pilot, experimental)

- ambalaj

- metodologia de testare

- în condiţii accelerate

- în timp real

- testarea fotostabilităţii

- specificaţia de calitate

- caracteristici studiate

- fizice, chimice, microbiologice

- caracteristicile ambalajului (interacţiuni ale...

- procedeele analitice de testare

- descriere

- validare

- rezultatele testelor

- concluziile producătorului

- condiţii de depozitare pentru...

- termen de valabilitate propus

- locul de producţie pentru...

- studii de stabilitate pentru...

- metodologie de testare

- studii de stabilitate după...

- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Se aplică prevederile de la...

II.H. Alte informaţii

- Date legate de evaluarea...

- Informaţii neacoperite de părţile...

- Interacţiuni

- pentru substanţa activă

- interacţiuni cu alte medicamente...

Partea a III-a. Documentaţie toxicologică...

II/A.Toxicitatea după doză unică/doză repetată

Se aplică prevederile de la...

Durata studiilor trebuie corelată cu...

III .B. Toxicitatea asupra procesului...

În general, studiile de toxicitate...

Deşi produsele radiofarmaceutice nu sunt...

III.C. Potenţialul genotoxic

Se aplică prevederile de la...

III.D. Potenţialul carcinogen

Se aplică prevederile de la...

In cazul în care studiile...

Documentaţia farmacologică

III.F. Farmacodinamia

In cazul produselor radiofarmaceutice se...

III.G. Farmacocinetica

Trebuie prezentate informaţii privind distribuţia,...

Studiile trebuie efectuate în acord...

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Se aplică prevederile de la...

Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic...

- produsele radiofarmaceutice de uz...

- produsele radiofarmaceutice terapeutice vor...

IV.A. Farmacologia clinică

Aceste studii vor fi efectuate,...

IVA.1. Farmacodinamia

Este de aşteptat ca majoritatea...

Monitorizarea subiecţilor trebuie să se...

IVA.2. Farmacocinetica

Studiile trebuie efectuate astfel încât...

IV.B. Experienţa clinică

Studiile clinice trebuie să demonstreze...

Capitolul III

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR...

Partea I: Rezumatul dosarului

Se aplică prevederile de la...

Partea a II-a: Documentaţia chimică,...

IIA. Compozitie

II.A. I. Compoziţia produsului biologic

- enumerarea tuturor substanţelor incluse...

- precizarea cantităţii lor exprimate...

- rolul fiecărui component

standarde în funcţie de care...

11.B. Metoda de preparare

Se aplică prevederile de la...

II.C. Producţia şi controlul materiilor...

I.Identificarea materiei prime

a) Materie de origine umană...

b) Descrierea tulpinii bacteriene/virale (nume,...

c) În cazul produselor obţinute...

d) În cazul produselor alergenice...

2. Identificarea reactivilor biologici introduşi...

3. Procesul de fabricaţie al...

4. Excipienţii (caracterizarea lor)

5. Pentru orice substanţă activă...

6. În particular pentru hemoderivate...

7. Documentaţie privind ambalajul (tip...

II.D. Controlul produşilor intermediari (dacă...

II.E. Controlul produsului finit -...

II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de...

Pentru hemoderivate. dosarul se va...

1. Protocolul de control al...

2. Certificatul de control al...

3. Certificatul de control pentru...

Partea a III- a. Documentatie...

Se apli ă prevederile de...

Partea a IV-a. Doţumentaţia clinică

Se aplică prevederile de la...

Capitolul IV

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR...

Partea I. Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la...

Partea a II- a. Documentaţia...

II.A. Compoziţia

Se aplică prevederile de la...

11.B Metoda de preparare

II.B. l. Formula de fabricaţie...

II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând...

Dacă componenta/componentele activă/active este/sunt preparat/preparate...

11.B.3. Validarea procesului tehnologic (când...

II.C Controlul materiilor prime

II.C.1. Componenta/(ele) activă/(e)

II.C.1.1. Specificatii si teste de...

11.C.1.l.1 Componenta/componentele activă/active descrisă/descrise în...

II.C.1.1.2. Componenta/componentele activă/active nedescrisă/nedescrise în...

- caracteristici

- teste de identificare

- teste de puritate

-fizice

-chimice

-contaminare potenţială cu microorganisme, produşi...

- alte teste

- determinare/determinărî cantitativă/cantitative a/ale componentei/...

- pentru preparatele fitoterapeutice se...

II.C.1.2 Date ştiinţifice

II.C.1.2.1 Nomenclatura

- În cazul produsului/produselor vegetal/vegetale...

• denumirea ştiinţifică a plantei,...

• denumirea populară a plantei...

• partea de plantă folosită

• numele produsului vegetal (ştiinţific...

- În cazul altor preparate...

• consistenţa (extract)

• denumirea produsului vegetal din...

• starea în care se...

• solventul folosit la extracţie...

• raportul materia primă folosită...

- DCI (când este cazul)

- Cod de laborator

-Alte nume II.C.1.2.2. Descriere

- forma fizică

principalii constituenţi, pe baza ultimelor...

• formula de structură (incluzând...

• formula moleculară

• masa moleculară relativă

• chiralitate II.C. l.2.3. Fabricaţie

- furnizoru de plante medicinale

- provenienţa plantelor medicinale, din...

- originea geografică a produsului...

- mărimea lotului, data recoltării

numele şi adresa/adresele fabricantului de...

- calea de obţinere

- descrierea procesului

- solvenţi, reactivi, catalizatori

- etape

- schema procesului de obţinere

11.C.l.2.4. Controlul de calitate în...

- materii prime

- controlul produşilor intermediari (când...

11.C. l .2.5. Dezvoltare (pentru...

11.C. l.2.5.l. Produse vegetale, preparate...

- descrierea

• macroscopic

• microscopic

• alte teste

- compoziţie şi cercetări analitice...

- cercetări ale constituenţilor toxici...

- dezvoltare analitică şi validare,...

II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte,...

- profil chimic analitic (calitativ...

- punerea în evidenţă a...

- dezvoltare analitică şi validare,...

II.C.1.2.6. Impurităţi

- potenţiale impurităţi provenind de...

- potenţiale impurităţi provenind din...

- contaminare potenţială cu microorganisme...

- potenţiala falsificare şi posibili...

11.C.l.2.7. Analize de lot

- loturi testate (data fabricaţiei,...

- rezultatele obţinute

11.C.2. Excipienţi

Se aplică prevederile de la...

11.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul...

ILD. Controlul produşilor intermediari (dacă...

11.E. Controlul produsului finit

Se aplică prevederile de la...

II.F. Testarea stabilităţii

Se aplică prevederile de la...

II.f:r.. Alte informaţii

Această parte cuprinde informaţii care...

OBSERVATIE

Normele se aplică, parţial sau...

Partea a III-a. Documentaţia toxicologică...

Documentaţia toxicologică

Documentaţia prezentată de către propunător...

Pentru produsele fitoterapeutice pe bază...

- toxicitatea asupra procesului de...

- potenţialul genotoxic

- potenţialul carcinogen

Documentaţia farmacologică

Se aplică prevederile cap. L...

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Date bibliografice din literatura ştiinţifică...

Capitolul V

DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR...

Partea I. Rezumatul dosarului

I A. Date administrative

Se aplică prevederile de la...

I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect...

Se aplică prevederile de la...

I. C. Rapoartele experţilor

- justificarea caracterelor homeopate ale...

- inocuitatea produsului homeopat mai...

- calea de administrare pentru...

Partea a II-a. Documentaţia chimico-farmaceutică...

IIA. Compozitie

II. A1. Compozitia produsului homeopat

-Componenţa

-Cantitate

-Funcţia în formulare

-Referinţa privind calitatea

II.A.2. Recipiente

11.A.3. Formula/formulele folosită/folosite în studiile...

II.A.4. Dezvoltare farmaceutică

- explicarea alegerii compoziţiei

- explicarea alegerii recipientelor

- explicarea alegerii procesului tehnologic

11.B. Metoda de preparare

11.B. l. Formula de fabricaţie...

11.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând...

- metoda de fabricaţie

- prepararea diluţiei/diluţiilor

- prepararea produsului finit

- impregnarea (dacă se foloseşte)

II.B.3. Validarea procesului tehnologic

II.C. Controlul materiilor prime

11.C. l. Componente active (suşe)

-Componenta activă de origine vegetală...

II.C.1.1.1. Componenta activă descrisă în...

- parametri şi limite conform...

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activă nedescrisă în...

- monografie cu: denumire, definiţie,...

În cazul utilizării plantei în...

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- dezvoltare analitică, validarea metodelor

- comentarii cu privire la...

- impurităţi

- rezidii fitosanitare

- controlul seriilor

-Componenta activă de origine animală

11.C. I. l. Specificaţii şi...

II.C.1.1.1. Componenta activă descrisă în...

- parametri şi limite conform...

- parametri suplimentari

II.C.1.1.2. Componenta activă nedescrisă în...

- monografie cu: denumire, definiţie,...

11.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- obţinerea produsului animal (sursă,...

• numele şi adresa furnizorului

• originea geografică

• vârsta

• starea de sănătate a...

- dezvoltare analitică, validare şi...

- impurităţi

- cercetarea elementelor străine: minerale,...

- controlul seriilor

-Componenta activă de origine minerală...

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

11.C.1.l.1. Componenta activă descrisă în...

- parametri şi limite conform...

- parametri suplimentari

11.C.l.1.2. Componenta activă nedescrisă în...

- monografie cu: denumire, definiţie,...

11.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura

- descriere

- obţinerea substanţei chimice sau...

- dezvoltare:

- punerea în evidenţă a...

- validarea metodelor; comentarii asupra...

- impurităţi:

- potenţial legate de fabricaţie

- metode de determinare

- validarea metodelor

- buletine de analiză

În cazul unei materii prime...

11.C.2. Excipienţi folosiţi la prepararea...

Il.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

-· Excipienţi descrişi în farmacopee

- Excipienţi nedescrişi în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie,...

11.C.2.2. Date ştiinţifice dacă este...

-Metoda de preparare a suşei

Nu se aplică în cazul...

-Producătorul suşei

- numele şi adresa

- certificat GMP sau autorizaţie...

-Formula de preparare

-Componenţa

-Cantitate

-Funcţia în formulare

-Referinţa privind calitatea

(inclusiv date despre mărimea seriei).

- Procesul de fabricaţie (incluzând...

-Validarea procesului

-Controlul suşei homeopate

11.C.2.Excipienţi folosiţi la prepararea diluţiilor

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de...

- Excipienţi descrişi în farmacopee

- Excipienţi nedescrişi în farmacopee...

Buletine de analiză

11.C.2. Excipienţi alţii decât cei...

11.C.2. l. Specificaţii şi teste...

- Excipienţi descrişi în farmacopee

- Excipienţi nedescrişi în farmacopee...

Buletine de analiză

11.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj...

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de...

- tip de material

- elementele containerului

- specificaţii de calitate şi...

ILD. Controlul produşilor intermediari (dacă...

Eventualele controale efectuate asupra diluţiilor...

11.E. Controlul produsului finit

11.E. l. Specificaţii şi teste...

a) Parametri de calitate

-parametri farmaceutici

-identificarea şi dozarea componentei active...

-control microbiologic

-identificarea şi dozarea excipienţilor

b) limite de admisibilitate c)metodologie...

d) validarea metodelor Buletine de...

ILF. Testarea stabilităţii

II.F. l. Testarea stabilităţii suşelor

- serii testate

- ambalaj

- metodologia de testare

- pe termen lung

- alte condiţii de testare

- specificaţia de calitate

- caracteristici fizice

- caracteristici chimice

- caracteristici microbiologice

- caracteristici cromatografice

- metodologia de lucru

- descrierea metodelor

- validarea metodelor

- rezultatele testelor

- concluzii

- termen de valabilitate

- conditii de păstrare

Dacă diluţiile sau trituraţiile suşelor...

II.F.2. Testarea stabilităţii produsului finit

- loturi testate

- ambalaj

- metodologia de testare

- pe termen lung

- alte condiţii de testare

- specificaţia de calitate

- caracteristici ale formei farmaceutice

- caracteristici fizice

- caracteristici chimice

- caracteristici cromatografice

- caracteristici microbiologice

- caracteristici ale ambalajului (interacţiune,...

- metodologia de lucru

- descrierea metodelor

- validarea metodelor

- rezultatele testelor

- concluzii

- termen de valabilitate şi...

- termen de valabilitate după...

- studii de stabilitate în...

OBSERVATU:

Normele se aplică pentru toate...

Se aplică şi pentru tincturi...

- administrate pe cale orală...

-fără indicaţii terapeutice pe etichetă...

-cu grad de diluţie care...

Partea a III-a. Documentaţia toxicologică...

Trebuie p!.'ezentate date (din literatura...

Se va evalua riscul toxicologic...

Partea a IV-a. Documentaţia clinică:...

CAPITOLUL VI

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR...

Partea I. Rezumatul dosarului

Se aplică prevederile de la...

Partea a II-a. Documentaţia chimică,...

IIA. Compozitie

II.A. I. Compoziţia produsului finit...

11.A.2. Recipiente {descriere sumară)

II.A.3. Formula produsului utilizat în...

11.A.4. Dezvoltare farmaceutică (explicarea alegerii...

II.B. Metoda de preparare

11.B. l. Formula de fabricaţie...

II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale...

II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când...

II.C. Controlul materiilor prime

11.C. l. Substanţe active

II.C.1.1. Specificaţii şi teste de...

- definiţia unui lot de...

- descriere

- test de identitate (inclusiv...

- teste de puritate (pentru...

- teste de potenţă (inclusiv...

II.C.1.2. Date ştiinţifice

-Nomenclatura

-DCI

- denumirea din Farmacopeea Europeană

- denumirea din Farmacopeea Naţională

- denumire comună sau descriere...

- alte denumiri

- număr de identificare a...

-Dezvoltare genetică

-Sursa materialelor:

- descrierea genei de interes...

descrierea tulpinii sau liniei celulare...

-Procedeul de constituire a tulpinii...

- date relevante referitoare structura...

- modalitatea de introducere (transfecţie)...

- date relevante privind fuziunea...

-Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:

-proprietăţi biologice ale elementelor rezultate...

- structura genetica obţinută este...

-Stabilitatea genetică în perioada stocării...

- stabilitate structurală

- stabilitate segregaţională

-stabilitate peste/sub nivelul normal de...

-Sistemul băncilor de celule:

-date legate de obţinerea şi...

-teste de rutină şi controale...

-metoda de preparare a liniilor...

-Producţia la scară industrială

-Procesul de fermentaţie şi de...

- numele şi adresa locurilor...

- definirea unui lot

-diagrame de producţie (inclusiv detalii...

- descriere sumară a echipamentului...

-date referitoare la provenienţa, compoziţia,...

- condiţii de depozitare a...

-controale interfazice şi criterii de...

- fermentarea la scară industrială...

-Purificare

- numele şi adresa locurilor...

- definirea unui lot

-diagrame de producţie (inclusiv detalii...

- descriere sumară a echipamentului...

-date referitoare la provenienţa, compoziţia,...

- condiţii de depozitare a...

- controale interfazice (inclusiv prezentarea...

- Date privind caracterizarea produsului:

- structura conformaţională

- formula moleculară

- masa moleculară relativă

- determinarea pH-ului

- modificări post-translaţionale

- caracterizare fizico-chimică, biologică, imunologică

-dacă activitatea produsului se exprimă...

-Dezvoltare analitică:

- validarea metodelor de control...

- validarea testelor de rutină

- caracterizarea substanţei de referinţă

-Validarea procesului tehnologic:

-va demonstra consistenţa loturilor de...

-îndepărtarea impurităţilor va fi analizată...

- date relevante privind stabilitatea...

-in eventualitatea reprocesării se va...

-Impurităţi

- proceduri analitice de testare...

-prezentarea potenţialilor contaminanţi proveniţi din...

-deviaţiile structurale rezultate prin transcripţie,...

- impurităţile rezultate din procesul...

-compararea profilurilor de impurităţi pentru...

-Certificate de analiză pe lot

- inclusiv pentru loturile utilizate...

-se vor furniza informaţii şi...

11.C.2. Excipienţi

Se aplică prevederile de la...

11.C.3. Materiale de ambalare:

Se aplică prevederile de la...

Il.D. Controlul produşilor intermediari (dacă...

Se aplică prevederile de la...

11.E. Controlul produsului finit

Se aplică prevederile de la...

Il.F. Testarea stabilităţii

Se aplică prevederile de la...

II.(;. Alte informaţii

Date referitoare la evaluarea riscului...

ILl/. Documentaţie privitoare la siguranţa...

- se aplică în cazul...

- se aplică excipienţilor de...

- calitatea materiilor prime şi...

procesul de fabricaţie (se vor...

- prezentarea studiilor de îndepărtare/inactivare...

- prezentarea studiilor de validare...

Partea a III-a. Documentaţia toxicologică...

Se aplică prevederile de la...

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Se aplică prevederile de la...

Capitolul VII

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. Denumirea comercială a produsului...

Denumirea (comercială a) produsului, concentraţia,...

În acele secţiuni ale rezt!matuli...

folosită Denumirea Comună Internaţională (DCI)...

2. Compoziţia calitativă şi cantitativă

Detaliile complete ale compoziţiei calitative...

Exprimarea calităţii

Substanţa activă trebuie declarată prin...

Declaraţia cantitativă

Cantitatea substanţei active trebuie să...

3. Forma farmaceutică

Forma farmaceutică trebuie descrisă în...

4. Date clinice

4.1 Indicaţii terapeutice

Indicaţiile terapeutice trebuie redate cât...

Se indică: tratamentul şi/sau prevenirea...

4.2 Doze şi mod de...

Doza trebuie să fie clar...

2 Se specifică recomandările dozei...

mg/m ), precizându-se intervalul dintre...

caz, se va specifica intervalul...

- doza unică maximă recomandată,...

- necesitatea verificărilor administrării produsului...

- perioada normală de folosire...

- administrarea medicamentului în relaţie...

Trebuie declarată adaptarea administrării dozelor...

Dozele pentru produsele radioactive trebuie...

4.3 Contraindicaţii

În această secţiune sunt prezentate...

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

În general, această secţiune va...

Atenţionarea privind reacţiile adverse care...

4.5 Interacţiuni cu alte produse...

Această secţiune trebuie să cuprindă...

4.6 Sarcina şi alăptarea

Trebuie menţionate următoarele:

Sarcina

a) informaţii privind experienţa la...

b) recomandări privind folosirea produsului...

c) informaţii privind posibilitatea administrării...

Alăptarea

Se menţionează recomandările pentru femeile...

4.7 Efecte asupra capacităţii de...

Pe baza profilului farmacodinamic, al...

a) influenţă neglijabilă;

b) influenţă minoră sau moderată;

c) influenţă majoră

asupra acestor capacităţi. Efectele afecţiunii...

Pentru situaţiile b şi c,...

4.8 Reacţii adverse

Această secţiune trebuie să cuprindă...

4.9 Supradozaj

Se descriu simptomele, semnele şi...

Se descrie modul de intervenţie...

5. Proprietăţi farmacologice

Trebuie cuprinse informaţiile relevante pentru...

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

a) grupa farmacoterapeutică (codul ATC)

b) mecanismul de acţiune (dacă...

c) efectele farmacodinamice

d) eficacitatea clinică

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Trebuie date informaţii relevante privind:

a) caracteristicile generale ale substanţelor...

b) caracteristicile administrării produsului la...

c) caracteristicile în cazul administrării...

d) relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

e) relaţia doză/concentraţie, parametrii farmacocinetici,...

f) contribuţia metaboliţilor la efectul...

5.3 Date preclinice de siguranţă

Trebuie date informaţii privind toate...

Informaţiile trebuie să fie prezentate...

6. Proprietăţi farmaceutice

6.1 Lista excipienţilor

Trebuie să fie cuprinsă o...

Farmacopeea Europeană. Dacă un excipient...

6.2 Incompatibilităţi

Se explică incompatibilităţile fizice şi...

6.3 Perioada de valabilitate

- perioada de valabilitate a...

- perioada de valabilitate după...

- perioada de valabilitate a...

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Se vor folosi exact termenii...

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Trebuie date informaţii privind ambalajul...

Dimensiunea ambalajului trebuie să includă...