REGLEMENTARE*) din 25 martie 2003

privind autorizarea de punere pe piaţa şi supravegherea produselor medicamentoase de uz uman

EMITENT

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII ŞI FAMILIEI

-----------

REGLEMENTĂRIPRIVINDAUTORIZAREADEPUNEREPEPIAŢĂŞISUPRAVEGHEREAPRODUSELORMEDICAMENTOASEDEUZUMAN

*)Anexanr.1estereprodusăînfacsimil.

ANEXANr.1')

SecţiuneaA

Art.9. - 1n functie de tipul de produs, pot exista urmatoarele tipuri de cereri de autorizare:

1. 1. Cereri de autorizare bazate pe documentatie completa proprie =cereri "independente"= cereri "de sine statatoare" (pentru entitati chimice noi); documentele de sustinere a cererii de autorizare pentru o entitate chimica noua trebuie sa contina:

   1. a) numele si adresa permanenta a solicitantului si, daca este cazul a producatorului;

   2. b) denumirea comerciala a produsului medicamentos;

   3. c) caracteristicile calitative si cantitative ale tuturor constituentilor produsului medicamentos exprimati in terminologia uzuala, dar excluzand formulele chimice empirice, cu mentionarea denumirii comune internationale (DCI) recomandate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), daca aceasta exista;

   4. d) descrierea metodei de fabricatie;

   5. e) indicatiile terapeutice, contraindicatiile si reactiile adverse;

   6. f) doze, forma farmaceutica, modul si calea de administrare si perioada de valabilitate;

   7. g) daca este cazul, orice masuri de precautie si siguranta care trebuie luate pentru conservarea produsului medicamentos, administrarea lui la pacienti si pentru indepartarea reziduurilor, împreuna cu indicarea oricaror riscuri potentiale prezentate de produsul medicamentos pentru mediul inconjurator;

   8. h) descrierea metodelor de control folosite de producator (analiza calitativa si cantitativa a constituentilor si a produsului finit, teste speciale cum ar fi testele de sterilitate, testele pentru prezenta substantelor pirogene, prezenta metalelor grele, testele de stabilitare, teste biologice si de toxicitate, controale efectuate la stadii intermediare ale procesului de fabricatie);

   9. i) rezultatele:

      testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice; testelor toxicologice si farmacologice;

      studiilor clinice.

   10. j) un rezumat al caracteristicilor produsului, unul sau mai multe specimene sau machete ale ambalajului secundar si primar al produsului medicamentos, împreuna cu prospectul pentru pacient;

   11. k) documente care sa demonstreze ca producatorul este autorizat sa fabrice produsul medicamentos;

       1. 1) copii ale oricarei autorizatii de punere pe piata obtinute in alte tari, împreuna cu lista tarilor in care produsul este in procedura de autorizare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant sau aprobat de autoritatile competente din alte tari; copii ale prospectului pentru pacient propus sau aprobat de autoritatile competente din alte tari; detalii in legatura cu orice decizie de respingere a autorizarii si motivele pentru o asemenea decizie.

          Aceste informatii trebuie sa fie actualizate in mod regulat.

          In plus fata de cerintele de la pct. 1 si 2, cererea de autorizare de punere pe piata pentru un generator de radionuclizi trebuie sa contina, de asemenea, urmatoarele informatii:

          o descriere generala a sistemului, împreuna cu o descriere detaliata a componentelor sistemului care pot afecta compozitia sau calitatea prepararii radionuclidului fiica;

          caracteristicile calitative si cantitative ale eluatului sau sublimatului.

2. 2. Cereri de autorizare de punere pe piata pentru care nu se cer studii toxicologice, farmacologice si clinice proprii.

   1. a) propunatorului nu i se va cere sa prezinte rezultatele testelor toxicologice si farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii daca el poate demonstra:

      1. (i) fie ca produsul medicamentos este esential similar cu un produs medicamentos deja autorizat in Romania si ca detinatorul autorizatiei de punere pe piata a produsului de referinta a consimtit ca in scopul examinarii produsului in cauza sa se faca referire la documentatia toxicologica, farmacologica si/sau clinica a produsului sau (cerere cu documentatie redusa, in baza "consimtamantului informat");

      2. (ii) fie ca, constituentul sau constituentii produsului medicamentos au o utilizare medicala bine stabilita, cu eficacitate recunoscuta si un nivel acceptabil de siguranta, cu ajutorul unei bibliografii stiintifice detaliate (cerere "bibliografica");

      3. (iii) fie ca produsul medicamentos este esential similar (dovedit prin studii de bioechivalenta cand este cazul) cu un produs medicamentos care a fost autorizat in Romania pe baza unui dosar complet (produsul original

      /produsul de referinta pentru Romania) si care a iesit de sub protectia patentului (cerere cu documentatie redusa bazata pe demonstrarea bioechivalentei, cand este cazul, cu produsul original/de referinta=cerere pentru produse generice).

      Cu toate acestea, in cazul in care se intentioneaza ca produsulul medicamentos sa fie folosit pentru o alta indicatie terapeutica decat aceea a celorlalte produse medicamentoase aflate pe piata sau sa fie administrat pe cai diferite sau în doze diferite, este necesar sa fie transmise rezultatele testelor toxicologice si farmacologice si/ sau studiilor clinice adecvate.

   2. b) In cazul produselor medicamentoase care contin constituenti cunoscuti care nu au mai fost utilizati in combinatie pentru scopuri terapeutice, trebuie sa fie prezentate rezultatele testelor toxicologice si farmacologice si studiilor clinice referitoare la combinatia respectiva, fara sa fie necesar sa se prezinte date referitoare la fiecare constituent in mod individual.

      Sectiunea C se va aplica prin analogie in cazurile in care sunt transmise referinte bibliografice la datele publicate, in conformitate cu pct. (ii) al pct. 2 lit. a).

      Art.IO. - (1) Documentele prevazute la art.9 pct. l lit. h) si i) sila pct.2 lit. a) pct.

      1. (ii) trebuie sa fie întocmite de experti care au calificarile tehnice si profesionale necesare, inainte ca ele sa fie trimise la Agentia Nationala a Medicamentului. Aceste documente trebuie sa fie semnate de experti.

         (2) In concordanta cu calificarile lor, îndatoririle expertilor constau din:

         1. a) indeplinirea sarcinilor care intra sub incidenta specializarilor lor (chimie analitica, farmacologie sau stiinte experimentale similare, studii clinice) si descrierea obiectiva a rezultatelor (calitativ si cantitativ);

         2. b) prezentarea observatiilor in concordanta cu Sectiunea C si exprimarea clara a punctului de vedere, in mod deosebit asupra urmatoarelor aspecte:

            in cazul analistului, daca produsul medicamentos este in concordanta cu compozîtia declarata, prezentand orice dovada de sustinere a metodelor de control folosite de producator;

            in cazul farmacologului sau specialistului cu competenta similara, toxicitatea produsului medicamentos s1 farmacologice observate;

            experimentala proprietatile

            in cazul clinicianului, daca a fost posibil sa stabileasca efectele asupra persoanelor tratate cu produsul medicamentos care sa corespunda cu datele prezentate de propunator in conformitate cu prevederile art.2, daca pacientii tolereaza bine produsul medicamentos, modul de administrare pe care il recomanda clinicianul si contraindicatiile si reactiile adverse;

         3. c) daca este cazul, sa precizeze motivele pentru utilizarea datelor bibliografice mentionate la art.9 pct.2 lit. a) pct. (ii).

      (3) Rapoartele detaliate ale expertilor vor face parte din datele care insotesc cererea pe care propunatorul o trimite Agentiei Nationale a Medicamentului.

      Art.11. - (1) Cererea de autorizare va fi însoţită de cate 2 eşantioane de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piaţă sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agentia Nationala a Medicamentului a ambalajului final dupa realizarea primei serii de producţie dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata).

      (2) In cazurile prevazute in hotararea Consiliului Stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 24/2002 in care este necesara efectuarea controlului de laborator in cadrul procedurii de autorizare, cererea de autorizare va fi însoţită de următoarele materiale, în vederea verificărilor de laborator: probe de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piaţă sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării Ia Agentia Nationala a Medicamentului a ambalajului final C:upa realizarea primei serii de producţie dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata), în cantităţile necesare pentru a permite verificarea tuturor parametrilor de calitate înscrişi în specificaţia de calitate şi conform metodologiei prezentate în documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică, substanţe de referinţă, reactivi adiţionali (dacă este cazul), produşi de degradare (dacă este cazul), impurităţi (dacă este cazul).

      (3) Daca produsul medicamentos este prezentat in mai multe marimi de ambalaj, controlul de laborator se va efectua pe produsul ambalat in cea mai mica marime de ambalaj; pentru celelalte marimi de ambalaj sunt necesare doar cate 2 esantioane prezentate astfel cum se precizeaza in alin. (1).

      Art.12. - Pentru fiecare formă farmaceutică şi concentraţie diferită a unui produs medicamentos prezentate sub aceeaşi denumire comercială, se depune cerere de autorizare separată.

      Art.13. - Documentaţia trebuie prezentată într-un singur exemplar, cu excepţia documentaţiei chimice, farmaceutice şi biologice care se va prezenta în 2 exemplare.

      Art.14. - Documentaţia trebuie prezentată strict în ordinea prevăzută în Sectiunea D, care face parte integranta din prezentele reglementări.

      Art.15. - Documentaţia pentru produsele medicamentoase din import poate fi prezentată în limba română, engleză sau franceză.

      Art.16. - (1) Taxa de autorizare, stabilită prin hotârâre a Guvernului şi tarifele de autorizare, stabilite prin hotârâre a Consiliului de Administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi publicate în Buletinul Informativ al Agenţiei Naţionale a Medicamentului, se plătesc la depunerea cererii de autorizare.

      1. (2) Daca a fost necesara efectuarea controlului de laborator, tarifele pentru controlul de laborator, stabilite prin hotârâre a Consiliului de Administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi publicate în Buletinul Informativ al Agenţiei Naţionale a Medicamentului, se plătesc dupa finalizarea controlului de laborator.

      2. (3) Daca este cazul, la sfarsitul procedurii de evaluare, se vor face regularizari ale taxei si tarifului de autorizare.

      Art.17. - Prevederile art.16 nu se aplică în cazul produselor intrate în Agenţia Naţională a Medicamentului înainte de 1 iulie 2000; pentru acestea, plata taxei şi tarifului de autorizare precum şi, daca este cazul, a tarifelor pentru controlul de laborator, se face la încheierea procedurii de autorizare.

      Capitolul III. Procedura de autorizare de punere pe piata

      Art.18. - Solicitanţii depun la Compartimentul primire documente-probe din Departamentul de evaluare-autorizare cererea de autorizare de punere pe piata, însoţită de documentaţia şi materialele menţionate la cap. li, corespunzătoare tipului de produs pentru care se solicită autorizarea.

      Art.19. - Compartimentul primire documente-probe verifică existenţa tuturor documentelor necesare, aşezarea lor în ordinea solicitată, precum şi existenţa esantioanelor de produs finit, si,

      Art.20. - Dacă documentaţia şi materialele prezentate de propunator nu sunt în conformitate cu prezentele reglementări, cererea de autorizare este respinsă şi se notează în registrul de primiri motivul respingerii.

      Art.21. - După achitarea taxei şi tarifului de autorizare şi intrarea banilor în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului, documentaţia de autorizare si materialele necesare sunt repartizate serviciilor de evaluare şi,

      Art.22. - (1) Departamentele de control verifică metodologia de control descrisă în documentaţie şi materialele primite şi, în cazul existenţei unor lipsuri sau neclarităţi, în 45 de zile de la data repartizării produselor în departamentul de control, se trimite propunătorului o adresă cu solicitări de completări, în care sunt înscrise toate solicitările departamentului de control.

      (2) Face excepţie de la această prevedere vaccinul gripal aflat sub incidenţa procedurii de autorizare/reautorizare pentru care verificarea metodologiei de control şi a probelor se organizează în aşa fel încât să fie efectuată testarea în maximum 60 de zile de la data transmiterii lor.

      Art.23. - Dacă propunătorul nu răspunde tuturor solicitărilor integral, printr-o singură adresă şi în maximum 6 luni de la data primirii solicitării se întrerupe procedura de autorizare.

      Art.24. - Procesul de evaluare a documentaţiei de autorizare se finalizează cu emiterea, după caz, a unui raport final cu solicitări de completări, a unui raport final cu recomandarea autorizării sau a unui raport final cu respingerea autorizării.

      Art.25. - În cazul raportului final cu solicitări de completări, în maximum 6 luni de la primirea informării, propunătorul trebuie să răspundă integral la toate solicitările formulate. În caz contrar, procedura de autorizare este întrerupta.

      Art.26. - In situatia in care procedura de autorizare a fost întrerupta conform art. 6 sau 8, procedura poate fi reluată prin depunerea unei noi cereri de autorizare de punere pe piaţă însoţită de documentaţia completă, esantioanele de produs finit, si,

      Art.27. - După emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, împreună, cu rezultatele controlului de laborator, daca este cazul, sunt prezentate în şedinţele Comisiei de autorizare de punere pe piaţă, în cadrul cărora se decide asupra eliberării autorizaţiei de punere pe piaţă.

      Art.28. - După formularea opiniei favorabile a Comisiei de autorizare de punere pe piaţă si confirmarea de catre Departamentul administratie generala a incasarii tuturor sumelor aferente procedurii de autorizare, se redacteaza autorizatia de punere pe piata, impreuna cu rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi informaţiile privind inscripţionarea ambalajului primar si secundar aprobate de serviciul de specialitate din Departamentul evaluare-autorizare.

      Art.29. - Perioada de timp prevăzută pentru finalizarea procedurii de autorizare de punere pe piaţă este de maximum 18 luni de la data intrarii in Agentia Nationala a Medicamentului a sumelor mentionate la art. 21.

      Art.30. - In situatia in care au fost necesare completari ale documentatiei, perioada de timp necesara pentru finalizarea procedurii se prelungeste cu intervalul de timp in care au fost transmise completarile.

      Art.31. - (1) În timpul procesului de evaluare, Departamentul de evaluare­ autorizare poate cere efectuarea unei inspecţii la locul(rile) de producţie şi/sau a unei inspecţii la locul(rile) de desf'aşurare a testelor preclinice si/sau studiilor clinice de către inspectorii din Departamentul inspecţie farmaceutică al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

      (2) In cazul in care, in timpul procedurii de evaluare apar neclaritati legate de metodologia de control, Departamentul evaluare-autorizare poate solicita departamentelor de control efectuarea unor verificari. In acest caz, propunatorul va trebui sa transmita, la solicitarea Departamentului evaluare-autorizare cantitatile necesare de produs finit precum si substanţe de referinţă, reactivi adiţionali (dacă este cazul), produşi de degradare (dacă este cazul), impurităţi (dacă este cazul), in cantitatile necesare efectuarii verificarilor de laborator.

      Art.32. - Autorizaţia de punere pe piaţă conţine datele de identificare ale produsului (denumire comercială, formă farmaceutică, concentraţie, compoziţie calitativă şi cantitativă, producător, loc de producţie, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, cod ATC, modul de eliberare, mărimea ambalajului comercial, perioada de valabilitate) şi este însoţită de 3 anexe: rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi informaţii privind inscripţionarea.

      Art.33. - Produsele medicamentoase care au autorizaţie de punere pe piaţă vor fi înscrise şi în Registrul produselor medicamentoase autorizate în România; numărul de autorizatie trebuie să fie înscris şi pe ambalajul secundar al produsului medicamentos; numărul este format din 3 grupuri de cifre care reprezintă:

      -numărul autorizatiei de punere pe piata ;

      -anul autorizării;

      -numărul corespunzător tipurilor de ambalaj autorizate.

      Art.34. - (1) După eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţă, producătorul are obligaţia ca, in privinta metodelor de fabricatie si control prevazute la cap. II, art.9 pct. l Iit.d) si h), să urmărească progresul ştiinţific şi tehnic şi să facă acele modificari care sunt necesare pentru ca produsul să fie fabricat şi verificat prin metode ştiinţifice general acceptate ; aceste modificari trebuie sa fie aprobate de Agentia Nationala a Medicamentului.

      (2) În cazul vaccinului gripal, documentaţia se actualizează anual în conformitate cu recomandările Organizatiei Mondiale a Sanatatii privind tulpinile circulante pentru sezonul respectiv; documentaţia va include şi prezentarea studiilor clinice care demonstrează eficacitatea produsului pentru sezonul curent, care este depusă la o dată anterioară probelor pentru control.

      Art.35. - Autorizaţia de punere pe piaţă este valabilă timp de 5 ani de la data emiterii ei de către Agenţia Naţională a Medicamentului şi poate fi reînnoită pentru o noua perioada de 5 ani, la cererea deţinătorului acesteia.

      Art.36. - Acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă nu diminuează responsabilitatea civilă şi penală a producătorului si a detinatorului autorizatiei de punere pe piata.

      Art.37. - (1) În timpul procedurii de autorizare, propunatorul poate să ceară întreruperea acesteia.

      (2) Documentaţia nu va fi returnată; Agenţia Naţională a Medicamentului va păstra timp de 5 ari această documentaţie.

      Capitolul IV. Autorizarea de punere pe piaţă a produselor autorizate în Uniunea Europeană prin procedură centralizată sau descentralizata

      Art.38. - Produsele medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura centralizată sau descentralizata, se autorizeaza in Romania prin procedurile simplificate ale Acordului de Cooperare a Autoritatilor Competente in Domeniul Medicamentului din Tarile Asociate [Cooperation Agreement of the Drug Regulatory Authorities from the Candidate Countries (CADREAC)], aprobate prin hotărârile Consiliului Stiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/2001, 8/2001 si 9/2001.

      Capitolul V. Autorizarea produselor medicamentoase româneşti realizate prin cooperare

      Art.39. - Producatorii romani pot realiza produse medicamentoase pnn cooperare cu:

      1. a) un producator strain care are produsul autorizat in tara de origine sau in doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o tara membra a Conferintei lnternationale pentru Armonizare (ICH) dar care nu este autorizat in Romania;

      2. b) un producator strain care are produsul autorizat in tara de origine sau in doua tari membre ale Uniunii Europene sau intr-o tara membra a Conferintei lnternationale pentru Armonizare (ICH) si care este autorizat in Romania;

      3. c) un producator roman care are produsul autorizat in Romania.

      Art.40. - (1) In cazul produselor prevazute la art.39 lit. a) se aplica procedura obisnuita de autorizare de punere pe piata, descrisa la cap. III.

      1. (2) Documentatia de autorizare trimisa la Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa contina documentele elaborate de cei doi parteneri, pentru etapele de fabricatie proprii.

      2. (3) Detinatorul autorizatiei de punere pe piata poate fi producatorul strain sau producatorul roman sau alta persoana juridica, in functie de prevederile contractului de cooperare.

      Art.41. - In cazul produselor romanesti realizate prin cooperare, prevazute la art.39 lit. b) si c), care conduc la eliberarea unei noi autorizatii de punere pe piata, se aplica procedurile descrise in hotararea Consiliului Stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 22/2002.

      Art.42. - Agentia Nationala a Medicamentului va elabora noi reglementari privind cooperarea in fabricatia produselor medicamentoase, pe rnasura ce vor fi identificate noi tipuri de cooperari.

      Capitolul VI. Respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţă

      Art.43. - Agenţia Naţională a Medicamentului poate respinge cererea de autorizare de punere pe piaţă a unui produs medicamentos daca, dupa verificarea documentatiei prezentate se dovedeste ca:

      1. a) produsul medicamentos este daunator in conditii normale de utilizare;

      2. b) produsul medicamentos este lipsit de eficacitate terapeutica sau aceasta este insuficient demonstrata de propunator;

      3. c) compozitia calitativa si cantitativa nu este declarata;

      4. d) documentatia trimisa la Agentia Nationala a Medicamentului nu corespunde prevederilor Sectiunilor C si D care fac parte integranta din prezentele reglementari.

      Art.44. - În cazul unei opinii nefavorabile a Agenţiei Naţionale a Medicamentului, solicitantul este anunţat în scris despre respingerea cererii de autorizare de punere pe piaţă; respingerea este însoţită de un raport justificativ, care se bazează pe concluziile rapoartelor de evaluare.

      Art.45. - În termen de 30 zile de la primirea raportului de respingere, solicitantul poate transmite Agenţiei Naţionale a Medicamentului o contestaţie care trebuie să fie însoţită de justificări detaliate pentru susţinerea acesteia.

      Art.46. - În termen de 90 de zile de la primirea contestaţiei şi a documentelor justificative, Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie să comunice un răspuns privind soluţionarea contestaţiei.

      Capitolul VII. Reînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţă (reautorizarea)

      Art.47. - Autorizaţia de punere pe piaţă poate fi reînnoită la cererea deţinătorului acesteia.

      Art.48. - (1) Cererea pentru reautorizare se depune Ia Agenţia Naţională a Medicamentului cu 6 luni înainte de data de expirare a autorizaţiei precedente.

      1. (2) Avand in vedere necesitatea actualizarii documentatiei de autorizare a produselor « vechi » pentru a corespunde reglementarilor in vigoare armonizate cu legislatia europeana, cererea de reautorizare trebuie să fie însoţită de urmatoarele documente, intocmite in conformitate cu Sectiunea C si prezentate in conformitate cu Sectiunea D care fac parte integranta din prezentele reglementari:

         1. a) in cazul reautorizarii produselor originale sau de referinta, dosarul complet (toate 4 partile) cu documentatia actualizata în conformitate cu reglementarile in vigoare;

         2. b) in cazul reautorizarii produselor generice, partea 1 si partea 2 a documentatiei si, daca este cazul, studii de bioechivalenta, actualizate in conformitate cu reglementarile in vigoare;

      2. (3) Documentele vor fi insotite de esantioane de produs finit şi, daca este cazul, de alte materiale necesare, in conformitate cu prevederile cap. II art.11.

      3. (4) In plus fata de documentele si materialele mentionate la alin. (1), (2) si (3), se depune la Agentia Nationala a Medicamentului dosarul cu reactiile adverse semnalate in ultimii 5 ani.

      Art.49. - Etapele procedurii de reautorizare sunt identice cu cele prezentate la cap. 3, cu excepţia duratei acesteia care poate ajunge până la maximum 6 luni de la data intrarii in contul Agentiei Nationale a Medicamentului a sumelor aferente taxei si tarifului de autorizare, în situaţia în care nu au fost necesare completări ale documentaţiei.

      CERERE PENTRU AUTORIZARENREAUTORIZARE DE PUNEREPKPTATĂ A PRODUSELOR'MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

      SecţiuneaB

      . t. Denumirea comercială a produsuhii şi codul.Al'C

      IDenumire comercială<·>, II

      CodATC:

      1.l I>cnumirca substanţei/ substa11ţcloî· aitiv-c ..

      <*>Dacă denumirea comercială propusă este diferită de cea prevăzută în autorizaţia emisă de autoritatea competentă se va prezenta o justificare.

      Notă:numai o singură denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de priorităţi: Denumirea Comună Internaţională (DCif\ Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Româna, denumirea comună, denumirea ştiinţifică.

      (*) Substanţa activă va fi declarată conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratată, dacă este relevant.

      i 1;2 Grupa fai-tnacotcrapcutică-(a-sc folo i.codul ATC curci1tf·...

      ·-. ',·

      •.·

      . . . .: : • :•,;' _,·. _,· ·_.· , •

      '

      Codul ATCn

      Grupa farmacoterapeutică

      (*) Indicaţi dacă codul ATC nu este încă stabilit

      2;Forma farrnaccutică,. concentraţia, calea de administrarc,iuribalajul ••şi•marirriea ambalajului

      2.1.Forma farmaceutică şi conccnt1·aţia

      IForma far aceutică('):                                                                                             Concentraţia:

      (*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană

      (*)Ase folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană

      23 Ambal jul,····modul•. de ···închidere şL

      ·dcscric1·ea nfoforiahllni din·carcistccoltsh'uit'*)• • •

      (*)Ase folosi terminologia standard- Farmacopeea Europeană

      Pentru fiecare tip de ambalaj precizaţi:

      1. 2.3.1 Mărimea ambalajului:

      2. 2.3.2 Termenul de valabilitate propus:

      3. 2.3.3 Termenul de valabilitate propus după prima deschidere a ambalajului:

      4. 2.3.4 Termenul de valabilitate propus după reconstituire sau diluare:

      5. 2.3.5 Codiţii de păstrare :

         □ Nu este necesar să se declare condiţiile de păstrare	□ A se păstra la temperaturi sub 30°C
         □ A se păstra la temperaturi sub 25°C	□ A se păstra la temperaturi de 2-8°C
         □ A se păstra la congelator	□ A se păstra in condiţii specialen

         (*) Se vor preciza condiţiile necesare

      6. 2.3.6 Condiţii propuse după prima deschidere a ambalajului :

      I 3sfatutuncgar

      □ Cu prescripţie medicală ] □ Fără prescripţie medicală

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Ţara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail :

      '

      ' '

      tJ Pcrsoa â C.:

      ,'.' -

      Autorizată pc1it,ni·pl ta taxei şUarifclor de ·

      autorizare/ reauto1:i1.are.• • • • ••

      n.ţ:ompanfa

      Autorizată pcntrtî connmicarc ('.U Agcnţja Naţională a Medicamentului îni

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Ţara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      ă/versoana de contact/

      4Ueţinătornl•ăuforizaţicÎ depunere pc•piaţ compania

      • • 4.LQeţinătorul autorizati i de punct

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      Persoana

      Autorizată •pentru

      4.4

      • • --------------< de punere pc piaţă<şi Agenţia Naţională a Medicamentului după autorizare, dacă este diferită de pcrsoana/compa11ia de

      Co1111>ania

      la llct. 4.2

      4.5\Pcrsoanal"espmîsabilă pentru·activitatea de fannacovigHenţă(•>

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      4.6. Persoana responsabilă pentru activitatea servidului. sfiintific(s.en•iciutcarc.·răspunde de· informaţiile privind produsele medicamentoase puse pc piaţă) În Romania

      (*) A se anexa CV-ul persoanei responsabile

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail :

      S.l

      Producătornl/prodncătorif autoţizat/autoriz ţi< răspunzător/răspunzătorf •·••·de.

      cHlJerarca seriilor (aşa cum este precizafîn prospect şi pc etichetă) • • •• •• • •

      lsProducătorHI

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      Se va anexa o copie după autorizaţia de funcţionare [pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE)] sau certificatul GMP şi se va prezenta o justificare dacă se propun mai mulţi producători responsabili de eliberarea seriilor produsului.

      :·,·:--. : :· ',,.;, . ·<·.·.··:. .·.-.•:-·..•

      5,lProducăfo1·ul/producăto1·H .proclu ult imcdica111.e 1tos şi locttrilcde.fabrkaţie

      <.··.(cuprinzând locurile.de.fabricaţie a diluantului·şi solvcntuhii)•

      . . .. - ··. . . ".· ". .... , . . ..

      1. s.1.1. · Penh'll Vaccinuri-"- detalii l"eferitoarci1a>labo.-atoruL (le stat sau l boratorul desemnat pentru acest scop care efectuează eliberarea oficială a seriilor

         Nume:

         Adresa:

         Oraş:

         Tara:

         Telefon:

         Fax:

         E-mail:

         Nume:

         Adresa:

         Oraş:

         Tara:

         Telefon:

         Fax:

         E-mail:

         1. a) Se va prezenta o scurtă descriere a operaţiilor efectuate de producătorul formei dozate/ambalate etc.

         2. b) Se va anexa schema fluxului indicând succesiunea diferitelor locuri de producţie implicate în procesul de fabricaţie.

         3. c) Se va anexa copia autorizaţiei de funcţionare dacă locul de fabricaţie este situat în AEE

         4. d) Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de producţie din ţările membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţia de Farmacie [Pharmaceutical lnspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale Conferinţei Internaţionale pentru Armonizare [Intemational Conference on Harmonisation (ICH)], altele decat cele de la pct. c)

            '

            .•.

            ..•,','

            . ..

            . •,•

            5.JProducătorul/producăatorii substanţei/substanţelor actfrc(*)

         5. e) Pentru locurile de producţie din ţările care nu fac parte din categoria c) si d) se va prezenta copia certificatului GMP şi ultimul raport de inspecţie efectuat de un inspector din ţările membre PIC/S sau ICH

      (*) Se va menţiona numai producătorul final

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      Farmacopeea Europeană a eliberat un certificat de conformitate pentru substanţa/ substanţele activă/active ?

      [□Da [□Nu

      Dacă da, se precizează:

      Substanţa:

      Numele producătorului:

      Numărul de referinţă:

      Data ultimei verificăfil"J:

      (*)Seva anexa o copie a certificatului

      Există un Drug Master File pentru substanţa activă?

      D Da D Nu

      Dacă da, se precizează:

      Substanta:

      Numele producătorului:

      Numărul de referinţă:

      Data ultimei verificări:

      Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanţa activă.

      Se va anexa o copie a confirmării scrise a producătorului de substanţă activă referitoare la informarea propunătorului în cazul modificării procesului de fabricaţie sau a specificaţiilor.

      In cazul în care nu există certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana sau Drug Master File pentru substanţele active, se vor prezenta informaţii privind substanţa activă conform cap. I, pct.11.C.1.2. din Sectiunea D.

      5.4.Companiile ··•folosite. pc bază de contract pentru efectuarea studiilor de biodisponobilitatc şi bioechivalcnţă(*)

      (*) Pentru fiecare companie folosită pe bază de contract se va menţiona locul unde se efectuează testele analitice şi locul unde sunt colectate datele clinice.

      Nume:

      Adresa:

      Oraş:

      Tara:

      Telefon:

      Fax:

      E-mail:

      Activităţile efectuate

      6. Compoziţia calitativă şi cautitativă-(substanţa/substanţclc activă/active şi cxdpientul/exdpicnţii

      Se va preciza la ce cantitate se referă compoziţia (de exemplu: 1 comprimat).

      Se va/vor enumera substanţa/substanţele activă/active separat de excipient/excipienţi.

      Substanta/substantele activă/active(*):

      Denumire

      Cantitate

      Unitate de măsură

      Referinţa /monografia standard

      Excipient/excipienti(*l:

      Denumire

      Cantitate

      Unitate de măsură

      Referinţa /monografia standard

      Notă: (*) numai o singură denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de priorităţi: ocf'")_ul, Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Româna, denumirea comună, denumirea ştiinţifică.

      (**) Substanţa activă va fi declarată conform DCI recomandat, împreună cu sarea sa sau forma hidratată, dacă este relevant.

      1. 6.1 l)etalii despre orice.supradozare vor ti1>rezcntatc separat:

         • - Substanţa/substanţele activă/active:

         • - Excipient/excipienţi:

      6.2 Enumeraţi nrntcrialclc de origine animală şi/sau umană. conţinute sau folosite în procesul dcfabricaţieal produsului·mcdicamentos:

      . D Da D Nu

      Dacă da, se precizează:

      Nume	Functie(*)
      	SA	EX	R	Origine animală susceptibilă la encefalopatie spongiformă transmisibilă	Altă origine animală	Origine umană	Certificat de conformitate pentru encefalopatie spongiformă transmisibilă

      (*)- SA=substanţă activă; EX=excipient (inclusiv materii prime folosite la fabricaţia substanţei active/excipientului); R=reactiv/mediu de cultură (inclusiv acelea folosite la prepararea băncilor de celule master şi de lucru).

      I 1 Numărufşfdata autorizaţiei de ()Ullel'C f)e piaţă (*)

      (*) Se va anexa o copie după acest document sau certificatul produsului farmaceutic în formatul recomandat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS)

      Numărul autorizatiei:

      Data autorizatiei:

      9 Ţările undcproclucătorul a prezentat o cerere de autorizare de.punere pcpiaţă

      8 Ţările unde vrodusul a fost autorizat

      Ţara:

      Numărul autorizatiei:

      Data autorizaţiei:

      Denumirea comercială

      Tara:

      Numărul cererii:

      Data cererii:

      Ţara	Refuzat	Suspendat	Revocat
      □	□	□
      □	□	□
      □	□	□
      □	□	□

      10 Tările unde autoritatea competentă a refuzat/suspendat/revocat autorizaţia produsului(*)

      (*)- specificaţi motivele pentru fiecare situaţie

      Precizarea ti

      j 11 Tipul de cerere

      • □ pentru produse medicamentoase autorizate de Agenţia Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizată

      • □ pentru produse medicamentoase autorizate in Uniunea Europeană prin procedura

        descentralizată

      • □ pentru produse medicamentoase care conţin entităţi chimice noi

      • □ pentru produse medicamentoase care conţin substanţe cunoscute dar care nu au mai

        fost utilizate in combinaţie în scopuri terapeutice

      • □ pentru produse medicamentoase la care se acceptă documentatie redusă în baza

        "consimţământului infonnat"

      • □ pentru produse medicamentoase generice (dacă produsul original/de referinţă a fost

        autorizat în România)

      • □ pentru produse medicamentoase cu utilizare medicală bine stabilită

      • □ pentru produse radiofarmaceutice

      • □ pentru produse biologice

      • □ pentru produse fitoterapeutice

      • □ pentru produse homeopate

        12 Ccrcrcaesfosusţinută de:

      • □ pentru produse obţinute prin biotehnologie

      Partea I - rezumatul dosarului	□
      Partea a II-a - documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică	□
      Partea a III-a - documentatia toxicologică şi farmacologică	□
      Partea a IV-a - documentaţia clinică	□
      Eşantioane de produs medicamentos	□
      Substante de referintă, impurităti, produsi de degradare	□

      j 13 Declaraţie şi semnătură

      SecţiuneaC

      STANDARDELE SI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE SI CLINICE CU PRIVIRE LA TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

      INTRODUCERE

      Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţă, in conformitate cu Secţiunea A cap. II art.9 pct. l şi pct.2 lit.a) vor fi prezentate in 4 părţi, întocmite în conformitate cu cerinţele stabilite în prezenta sectiune şi luând în considerare modul de prezentare descris în Secţiunea D.

      In pregătirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare, propunătorul trebuie să ţină seama de ghidurile referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase publicate de Comisia Europeană în "Regulile care guvernează produsele medicamentoase in Comunitatea Europeană" , Volumul III si suplimentele acestora: Ghidurile privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman.

      Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos vor fi incluse în cerere, fie că sunt sau nu favorabile produsului. In mod deosebit vor fi prezentate toate detaliile relevante ale oricăror teste farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu după ce a fost eliberată autorizaţia de punere pe piaţă, orice schimbare a datelor în dosar, orice nouă informaţie care nu s-a aflat în cererea originală şi în toate rapoartele de farmacovigilenţă, vor fi transmise Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

      Titlurile generale ale prezentei secţiuni prezintă cerinţele pentru toate categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole conţinând cerinţe suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice derivate din sânge şi plasmă umană. Cerinţele suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice sunt aplicabile, de asemenea, şi produselor medicamentoase obţinute prin procesele mentionate in Partea A si primul paragraf al Partii B din Anexa la Reglementarea nr. 2309/93/CEE.

      PARTEA 1

      REZUMATUL DOSARULUI

      1. A. Date administrative

         Produsul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere pe piaţă va fi identificat după denumirea comercială şi numele substanţei/ substanţelor active, împreună cu forma farmaceutică, metoda de administrare, concentraţie şi prezentarea finală, incluzând ambalajul.

         Vor fi prezentate numele şi adresa propunătorului, împreună cu numele şi adresa producatorilor şi locurile implicate în diferitele stadii de fabricaţie (inclusiv

         producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii substantei/substanţelor active) si, când este relevant, adresa importatorului.

         Propunatorul va identifica numărul de volume de documentaţie trimise pentru susţinerea cererii şi va indica numărul de eşantioane şi, dacă este cazul, ce alte materiale au fost furnizate.

         Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizaţiei de fabricaţie pentru tările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul tărilor membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ale Conferinţei Internaţionale pentru Armonizare [International Conference on Harmonisation (ICH)], altele dacât cele din AEE, sau a certificatului GMP împreună cu raportul de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţară membră PIC/S sau ICH, în cazul celorlalte tări, împreună cu o listă a ţărilor în care a fost eliberată autorizaţie de punere pe piaţă, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, aşa cum a fost aprobat de autorităţile competente ale tărilor respective şi o listă a ţărilor în care au fost trimise cereri.

      2. B. Rezumatul caracteristicilor produsului

         Propunătorul va prezenta un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art.9 pct.1 lit.j).

         In plus, propunătorul va furniza eşantioane sau machete ale ambalajului, etichetelor şi prospectului de ambalaj pentru produsul medicamentos în cauză, conform prevederilor de la Secţiunea A cap. II art.9 pct.1 lit.j).

      3. C. Rapoartele experţilor

         In conformitate cu prevederile Secţiunii A cap. II art.l O alin.(2), în documentaţia de autorizare trebuie prezentate rapoartele experţilor privind documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică, privind documentaţia farmacotoxicologică şi respectiv documentaţia clinică.

         Rapoartele experţilor vor prezenta evaluarea critică a calităţii produsului medicamentos şi a investigaţiilor efectuate pe animale şi fiinţe umane precum şi toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele experţilor vor fi în aşa fel redactate încât să permită cititorului să obţină o bună înţelegere a proprietăţilor, calităţii, specificaţiilor propuse şi metodelor de control, siguranţei, eficacităţii, avantajelor şi dezavantajelor produsului medicamentos.

         Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ într-o anexă a raportului expertului, incluzând, ori de câte ori este posibil formatul de tabel sau forma grafică. Raportul expertului şi forma rezumativă vor conţine trimiteri precise la informaţiile conţinute în documentaţia principală.

         Fiecare raport al expertului va fi pregătit de o persoană cu experienţa şi calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat şi datat de expert şi va fi însoţit de o scurtă informare referitoare la pregătirea profesională, instruirea şi experienţa profesională a expertului. Trebuie, de asemenea, declarată relaţia profesională a expertului cu propunătorul.

         PARTEA a 2-a

         TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA SI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

         Toate procedurile de testare trebuie să corespundă stadiului de progres ştiinţific la momentul pregătirii dosarului de autorizare şi trebuie să fie proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie să fie prezentate în documentaţia de autorizare.

         Toate procedurile de testare trebuie să fie descrise suficient de detaliat astfel încât să fie reproductibile în testele de control, efectuate la solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie să fie descris suficient de detaliat şi, de preferinţă, să fie însoţit de o diagramă. Formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoţite, dacă este necesar, de metoda de preparare. ln cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internaţională, această descriere poate fi înlocuită printr­ o referire detaliată la farmacopeea respectivă.

         1. A. Datele calitative şi cantitative ale constituenţilor

            Conform Secţiunii A cap. II art.9 pct. 1 lit.c), datele şi documentele care trebuie să însoţească cererile de autorizare de punere pe piaţă, trebuie să fie trimise în conformitate cu următoarele cerinţe:

            l. Date calitative

            1. 1.1. "Datele calitative" ale constituenţilor produsului medicamentos desemnează sau descriu următoarele:

               • - substanţa/substanţele activă/active,

               • - constituentul/constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau cantitatea folosită, incluzând coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizanţi, diluanţi, emulsifianţi, substanţe corectoare de gust sau aromatizanţi etc.,

               • - constituenţii prevăzuţi a fi ingeraţi sau administraţi în alt mod pacienţilor, ca formă de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule gelatinoase, capsule rectale etc.),

                 Aceste date vor fi însoţite de orice informaţii relevante cu privire la ambalaj şi, dacă este cazul, la modul său de închidere, împreună cu detalii referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau administrat şi care vor fi livrate împreună cu produsul medicamentos.

            2. 1.2. In cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie radiomarcat după livrarea de către producator, substanţa activă este considerată ca fiind parte a formulării care urmează să poarte sau să lege radionuclidul. Vor fi prezentate detalii privind sursa de radionuclid. In plus, vor fi declarate orice componente esenţiale pentru radiomarcare.

Intr-un generator, atât radionuclidul mamă cât şi radionuclidul fiică sunt considerate substanţe active.

1. 2. "Terminologia uzuala" care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produsului medicamentos, înseamnă:

   • - în cazul substanţelor care apar în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internaţională, titlul principal al monografiei respective, cu referire la farmacopeea respectivă,

   • - în cazul altor substanţe, denumirea comună internaţională (DCI) recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), care poate fi însoţită de o altă denumire comuna sau, în lipsa acestora, de denumirea ştiinţifică exactă; orice substanţă care nu are DCI sau o denumire ştiinţifică exactă va fi descrisă prin declararea modului de preparare şi provenienţei, la care trebuie adăugate, dacă este cazul, orice alte detalii relevante,

   • - în cazul coloranţilor, desemnarea prin codul "E" prevăzut pentru ei în Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei Statelor Membre cu privire la coloranţii autorizaţi pentru a fi folosiţi în produsele medicamentoase aşa cum a fost ea amendată în 1985, care a fost transpusă prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr.19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr.15/2002.

2. 3. Date cantitative

   1. 3.1. "Datele cantitative" ale substanţelor active ale produsului medicamentos se referă, în funcţie de forma farmaceutică respectivă, la masa sau numarul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate dozată, fie pe unitatea de masă sau volum, pentru fiecare substanţă activă.

      Unităţile de activitate biologică vor fi utilizate pentru substanţele care nu pot fi definite chimic. ln cazul în care a fost definită o Unitate Internaţională (Ul) de activitate biologica de către OMS, se va utiliza această unitate. In cazul în care nu a fost definită o Unitate Internaţională, unităţile de activitate biologică vor fi exprimate într-un asemenea mod încât să furnizeze informaţii clare asupra activităţii substanţei.

      Ori de câte ori este posibil, va fi indicată activitatea biologică pe unitatea de

      masă.

      Aceste informaţii vor fi completate dupa cum urmează:

      • - în cazul preparatelor injectabile, prin masa sau unităţile de activitate

        biologică pentru fiecare substanţă activă pe ambalaj, luând în considerare volumul utilizabil al produsului după reconstituire, dacă este cazul ;

      • - în cazul produselor medicamentoase care urmează să fie administrate sub formă de picături, prin masa sau unităţile de activitate pentru fiecare substanţă activă conţinută în numărul de picături corespunzătoare la 1 ml sau 1 g de preparat ;

      • - în cazul siropurilor, emulsiilor, preparatelor granulate şi altor forme farmaceutice care trebuie administrate în cantităţi măsurate, prin masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă pe cantitatea măsurată.

   2. 3.2. Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi vor fi desemnate cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar, prin masa entităţii sau entităţilor active din moleculă.

   3. 3.3. Pentru produse medicamentoase conţinând o substanţă activă care este pentru prima dată subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piaţă în România şi care este o sare sau hidrat, substanţa activă va fi exprimată în termenii masei entităţii

      sau entităţilor active din moleculă. Următoarele produse medicamentoase autorizate în România conţinând aceeaşi substanţă activă vor avea compoziţia cantitativă declarată în acelaşi mod ca îin cazul primului produs autorizat.

   4. 3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin unităţi de activitate bfologică, cu excepţia alergenilor foarte bine definiţi pentru care concentraţia poate fi exprimată prin masa/unitate de volum.

   5. 3.5. Cerinţa de a exprima conţinutul substanţelor active în termenii masei entităţilor active, aşa cum se precizează la pct. 3.3., poate să nu fie aplicată în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea va fi exprimată în becquereli la o anume dată şi, dacă este necesar, şi ora, cu referire Ia fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul de radiaţie.

3. 4. Dezvoltarea farmaceutica

   1. 4.1. Trebui:e furnizată o explicaţie cu pnv1re la alegerea compoz1ţ1e1, constituenţilor şi ambalajului şi funcţiile excipienţilor în produsul finit. Explicaţia trebuie susţinută de date ştiinţifice privind dezvoltarea farmaceutică. Trebuie declarată şi justificată, supradozarea în timpul fabricaţiei, dacă aceasta există.

   2. 4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltării farmaceutice trebuie să includă şi referiri Ia puritatea chimică/radiochimică şi relaţia acesteia cu biodistribuţia.

      1. B. Descrierea metodei de fabricaţie

4. 5. Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizare conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. l lit. d), va fi redactată astfel încât să reprezinte un rezumat adecvat al naturii operaţiilor efectuate.

   ln acest scop, descrierea metodei de fabricaţie va include cel putin:

   • - menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să poată evalua dacă procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice pot să influenţeze negativ constituenţii ;

   • - în cazul fabricaţiei continue, detalii complete cu privire la precauţiile care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit ;

   • - formula de fabricaţie utilizată, cu caracteristicile cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantităţile de excipienţi fiind totuşi prezentate în termeni aproximativi atâta vreme cât forma farmaceutica respectivă impune aceasta; se vor menţiona orice substanţe care pot să dispară în timpul fabricaţiei; se va menţiona şi justifica orice supradozare ;

   • - declararea etapelor de fabricaţie la care se efectueaza prelevări de probe pentru controlul interfazic, în cazul în care alte date din documentaţia de susţinere a cererii de autorizare demonstrează că asemenea teste sunt necesare pentru controlul de calitate al produsului finit,

   -studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie, în cazul în care nu a fost utilizată o metodă standard de fabricaţie sau în cazul în care validarea procesului de fabricaţie este critică pentru produsul respectiv,

   -în cazul produselor medicamentoase sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurilor aseptice utilizate.

5. 6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricaţie va include, de asemenea, detalii referitoare la fabricaţia kit-ului şi detalii referitoare la procesarea finală recomandată pentru a produce produsul medicamentos radiofarmaceutic.

   Pentru radionuclizi vor fi discutate reacţiile nucleare implicate.

   1. C. Controlul materiilor prime

6. 7. In cadrul acestei secţiuni prin "materii prime" se înteleg toţi constituenţii produsului medicamentos şi, dacă este necesar, al ambalajului acestuia, aşa cum se face referire la lit.A, pct. 1.

   In cazul:

   • - unei substanţe active nedescrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau altă farmacopee de circulaţie internaţională sau,

   • - unei substanţe active descrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau altă farmacopee de circulaţie internaţională dar care este preparată printr-o metodă care determină producerea de impurităţi care nu sunt menţionate în monografiile din farmacopeile citate anterior şi pentru care monografia nu este potrivită pentru a controla în mod adecvat calitatea sa,

   care este fabricată de o persoană diferită de propunător, acesta din urmă poate aranja ca descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, controlului de calitate în timpul procesului de fabricaţie şi validării procesului să fie transmise direct la Agenţia Naţională a Medicamentului de către producătorul de materie primă. In acest caz, producatorul de materie primă va furniza totuşi propunătorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul finit.

   Producătorul de materie primă va confirma în scris propunătorului că va asigura consistenţa serie de serie a produsului şi nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fară să îl informeze pe propunător. Documentele şi datele de susţinere a cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

   Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţă

   vor include, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct.1 lit. h) şi i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în mod deosebit pentru substanţele active, referitoare la controlul calităţii tuturor constituenţilor utilizaţi. Acestea vor fi transmise în concordanţă cu următoarele prevederi:

   1. 7.1. Materii prime cu monografii în farmacopei

      Monografiile din Farmacopeea Europeană vor fi aplicabile tuturor substanţelor care apar în aceasta.

      In cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în România, trebuie respectate prevederile Farmacopeei Române sau a altor farmacopei de circulaţie internaţională.

      In cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în alte ţări decât România, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulaţie internaţională.

      Constituenţii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei Române, Farmacopeei Europene sau altor farmacopei de circulaţie internaţională sunt considerate ca fiind în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct.1 lit. h). In acest caz, descrierea

      metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauză sau o copie a monografiei în cauză.

      Totuşi, în cazul în care o materie primă cu monografie în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internaţională, a fost preparată printr-o metodă care determină producerea de impurităţi care nu sunt controlate în monografiile din farmacopeile menţionate, aceste impurităţi şi limitele lor maxime de toleranţă trebuie declarate şi trebuie descrise procedurile adecvate de testare a acestora.

      Coloranţii trebuie, în toate cazurile, să satisfacă cerinţele Directivei 78/25/CEE transpusă în România prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr.19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr.15/2002.

      In cererea de autorizare de punere pe piaţă trebuie declarate testele de rutină efectuate pe fiecare serie de materie primă.

      In cazul în care specificaţia conţinută în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internaţională este insuficientă pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Naţională a Medicamentului poate cere specificaţii mai adecvate de la deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă.

      Agenţia Naţională a Medicamentului va informa autorităţile responsabile de farmacopeea în discuţie despre obiecţiunile respective. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza autorităţilor responsabile de farmacopeea în discuţie detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca nefiind satisfăcătoare şi despre specificaţiile suplimentare care au fost folosite.

      In cazul în care o materie primă nu este descrisă în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulaţie internaţională, poate fi acceptată şi conformitatea cu o monografie dintr-o altă farmacopee, cu condiţia transmiterii de către propunător a unei copii a monografiei, însoţită, dacă este cazul, de validarea procedurilor de control conţinute de monografia respectivă şi, dacă este cazul, de o traducere a acestor documente.

   2. 7.2. Materiile prime care nu au monografii în farmacopei

      Constituenţii care nu se găsesc în nici o farmacopee vor fi descrişi sub forma unei monografii cu următoarele capitole:

      1. a) numele substanţei în conformitate cu Iit. A, pct. 2 care va fi însoţit de orice denumire comercială sau sinonim ştiinţific;

      2. b) definiţia substanţei, realizată într-o formă similară cu aceea utilizată în Farmacopeea Europeană, care va fi însoţită de orice dovadă de suţinere necesară, în special cu privire la structura moleculară, dacă este cazul; va fi însoţită de o descriere adecvată a metodei de sinteză. In cazul în care substanţele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricaţie, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanţă care este constantă atât în compoziţia cât şi în efectele sale;

      3. c) metodele de identificare pot fi descrise în forma tehnicilor complete aşa cum sunt folosite pentru producţia substanţei şi în forma testelor care trebuie să fie efectuate ca teste de rutină;

      4. d) testele de puritate vor fi descrise în relaţie cu suma totală a impurităţilor previzibile, în special acele care pot avea un efect dăunător şi, dacă este necesar, acelea care, în cazul unei combinaţii de substanţe Ia care se referă cererea de autorizare, pot să afecteze în mod negativ stabilitatea produsului medicamentos sau să distorsioneze rezultatele analitice;

      5. e) cu pnvire la substanţele complexe din plante sau de ongme animală/umană, trebuie făcută o distincţie între cazurile în care efecte farmacologice multiple determină să fie necesar controlul chimic, fizic, biologic al principalilor constituenţi şi, cazul substanţelor care conţin unul sau mai multe grupe de principii având activitate similară, în cazul cărora o metodă generală de dozare poate fi acceptată;

      6. f) când se folosesc materiale de origine animală/umană, trebuie să fie descrise metode prin care să se asigure lipsa agenţilor patogeni potenţiali;

      7. g) pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului, identitatea izotopului, impurităţile posibile, purtătorul, utilizarea şi activitatea specifică;

      8. h) vor fi prezentate orice precauţii speciale care pot fi necesare în timpul depozitării materiilor prime şi, dacă este necesar, perioada maximă de depozitare înainte de retestare.

   3. 7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influenţa biodisponibilitatea Următoarele informaţii privind substanţa activă, fie că sunt sau nu listate în

      farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substanţei active, dacă biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:

      • - forma cristalină;

      • - mărimea particulelor, dacă este cazul după pulverizare;

      • - starea de solvatare;

      • - coeficientul de partiţie ulei/apă; dacă este cazul, pot fi, de asemenea cerute valorile pKa şi pH.

        Primele trei aspecte nu sunt aplicabile în cazul substanţelor folosite numai în

        soluţie.

7. 8. ,Prevederile prezentului punct se aplică în cazul produselor medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice şi produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umană.

   In cadrul prezentului punct, prin "materii prime" se înţeleg orice substanţe folosite la fabricaţia produsului medicamentos; se includ constituenţii produsului medicamentos şi, dacă este necesar, ai ambalajului său, aşa cum se prevede la lit. A, pct. I, ca şi materialele sursă cum sunt microorganisme, ţesuturi de origine vegetală sau animală, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animală, celule obţinute prin biotehnologie. Originea şi istoricul materiilor prime vor fi descrise şi documentate.

   Descrierea materiilor prime va include şi strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea lor şi toate procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calităţii, siguranţei şi păstrarea aceloraşi caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.

   1. 8.1. Când sunt folosite bănci de celule, trebuie să se demonstreze că celulele caracteristice au rămas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru producţie şi mai departe de acesta.

   2. 8.2. Sămânţa, băncile de celule, pool-urile de ser sau plasmă şi, ori de câte ori este posibil, materialul sursă din care au fost derivate, vor fi testate contra agenţilor adventiţiali.

      Dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial patogeni este inevitabilă, materialul corespondent va fi utilizat numai atunci când procesări ulterioare asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora, şi acest lucru va fi validat.

   3. 8.3. Ori de câte ori va fi posibil, producţia de vaccinuri va fi bazată pe un sistem de loturi de sămânţă şi pe bănci de celule bine stabilite.

      Pentru vaccinurile virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infecţios vor fi demonstrate pe sămânţă. In plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrată pe sămânţă; dacă această dovadă nu este suficientă, caracteristicile atenuarii vor fi demonstrate în stadiul de producţie.

   4. 8.4. Pentru alergeni, specificaţiile şi metodele de control pentru materialele sursă vor fi descrise cât mai detaliat posibil. Descrierea trebuie să includă detalii cu privire la colectare, pretratament şi depozitare.

   5. 8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, originea şi criteriile şi procedurile de colectare, transport şi depozitare ale materialului sursă vor fi descrise şi documentate.

      Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.

8. 9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele ţintă ale iradierii.

1. D. Masori specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale.

   IO.Propunătorul trebuie să demonstreze că produsul medicamentos este fabricat în concordanţă cu hotărârile Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 si 25/2001, referitoare la reducerea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin produse medicamentoase.

2. E. Teste de control efectuate în stadiile intermediare ale procesului de fabricaţie.

   1. 11. Datele si documentele care insotesc o cerere de autorizare de punere pe piata, conform Secţiunii A cap. II art.9 pct. l lit.h) şi i) şi pct.2 lit.a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control ale produsului care pot fi executate într-un stadiu intermediar al procesului de fabricaţie, în vederea asigurarii consistenţei caracteristicilor tehnice ale procesului de producţie.

      Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii produsului medicamentos cu formula atunci când, în mod excepţional, un propunător propune o metodă analitică de testare a produsului finit care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor constituenţilor excipientului care se supun aceloraşi cerinţe ca şi substanţele active).

      Acelaşi lucru este valabil şi în cazul în care controlul de calitate al produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales dacă produsul medicamentos este definit în mod esenţial prin metoda de preparare.

   2. 12. Pentru produse medicamentoase biologice, ca de exemplu produse medicamentoase imunologice şi produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub formă de recomandări ale Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale stadiilor de producţie care nu sunt specificate în Farmacopeea Europeană, sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internaţională.

      Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea vor fi verificate în cursul fiecărui ciclu de producţie, în afară de cazul când această formă de control depinde de un test pentru care disponibilitatea animalelor susceptibile este limitată. In acest caz, testul va fi executat până când consistenţa producţiei şi corelarea cu controalele interfazice adecvate a fost stabilită şi ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.

   3. 13. Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi caracterizate cantitativ şi calitativ într-un stadiu intermediar, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

3. F. Teste de control asupra produsului finit

   1. 14. Pentru controlului produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos include toate unitaţile unei forme farmaceutice care sunt facute din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată.

      Cererea pentru autorizarea de punere pe piaţa va prezenta lista acelor teste care sunt executate în mod obişnuit pe fiecare serie de produs finit. Frecvenţa testelor care nu sunt executate în mod obişnuit va fi precizată. Vor fi indicate limitele la eliberarea seriilor.

      Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţă, conform Secţiunii A cap. II art.9 pct.1 lit.h) şi i) şi pct.2 lit.a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control asupra produsului finit. Ele vor fi înaintate conform următoarelor cerinţe :

      Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri şi preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau din altă farmacopee de circulaţie internaţională, sunt aplicabile tuturor produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane care nu sunt precizate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în altă farmacopee de circulaţie internaţională, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub formă de recomandari OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor fi utilizate ca ghiduri.

      Dacă sunt folosite proceduri de testare şi limite altele decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în altă farmacopee de circulaţie internaţională, vor trebui aduse dovezi că produsul finit va îndeplini, dacă va fi testat în conformitate cu aceste monografii, cerinţele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutică în cauză.

      1. 14.3. Identificarea şi dozarea constituenţilor excipientului

         Atât cât va fi necesar, excipientul sau excipienţii vor fi supuşi cel puţin la teste de identificare.

         Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită verificarea faptului că asemenea substanţe sunt conţinute de lista anexată Directivei 78/25/CEE, transpusă în România prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr.19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr.15/2002.

         Un test pentru limita superioară şi inferioară va fi obligatoriu în ceea ce priveşte agenţii conservanţi, ca şi un test pentru limita superioară pentru oricare alt constituent al excipientului care poate influenţa în mod advers funcţiile organismului; un test pentru limita superioară şi inferioară va fi obligatoriu în cazul excipienţilor care pot afecta biodisponibilitatea substanţei active, în afara de cazul când bio­ disponibilitatea este garantată de alte teste.

      2. 14.4. Teste de siguranta

         1. a) In afară de testele farmaco-toxicologice tnm1se odată cu cererea de autorizare de punere pe piaţă, detaliile testelor de siguranţă, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranţă locală pe animale vor fi incluse în specificaţiile analitice ori de câte ori aceste teste trebuie efectuate în mod obişnuit pentru verificarea calitaţii produsului.

         2. b) Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane care nu sunt prevăzute în Farmacopeea Europeană sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internaţională, vor fi utilizate ca ghiduri procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub formă de recomandări OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice).

         3. c) Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea radionuclidică, puritatea radiochimică şi activitatea specifică. Pentru conţinutul de radioactivitate, devierea de la precizările de pe etichetă nu trebuie să depăşeasca ±10%.

         Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testării pentru radionuclizii mamă şi fiică. Pentru eluaţi de generator, vor fi furnizate testele pentru radionuclizii mamă şi pentru alte componente ale sistemului generator.

         Pentru kit-uri, specificaţiile produsului finit trebuie să includă teste de performanţă ale produselor după radiomarcare. Vor trebui incluse controalele corespunzătoare ale puritaţii radiochimice şi radionuclidice a compusului radiomarcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare va fi identificat şi dozat.

4. G. Teste de stabilitate

1. 15. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţa conform Secţiunii A cap. II art.9 pct.1 lit. g) şi h) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerinţe :

   Va fi furnizată o descriere a investigaţiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate.

   In cazul în care un produs finit poate da naştere la produşi de degradare, propunătorul trebuie să declare acest lucru şi să indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare.

   Concluziile vor conţine rezultatele analizelor, justificând perioada de valabilitate propusă în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile produsului finit Ia sfârşitul perioadei de valabilitate în aceste condiţii de depozitare.

   Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produşilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.

   Un studiu al interacţiunii dintre produs şi ambalajul primar va fi furnizat ori de câte ori se consideră că există riscul unei asemenea interacţiuni, mai ales în ceea ce priveşte preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.

2. 16. In cazul produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare ale stabilităţii efectuate într-un stadiu intermediar, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie. In plus, va trebui fa.cută o evaluare a stabilităţii produsului finit folosindu-se alte teste secundare.

3. 17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informaţiile despre stabilitate vor fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi şi produsele radiomarcate. Stabilitatea în timpul utilizării produselor radiofarmaceutice multi-doze va fi documentată.

PARTEA a -3-a

TESTE TOXICOLOGICE SI FARMACOLOGICE

I. Introducere

1. 1. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piaţă conform Secţiunii A cap. II art.9 pct. l Iit. i) şi pct.2 Iit.a) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerinţe :

   Efectuarea testelor de siguranţă trebuie să se efectueze în conformitate cu Regulile de bună practică de laborator definite de hotărârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/1999.

   Testele toxicologice şi farmacologice trebuie să indice:

   1. a) toxicitatea potenţială a produsului şi orice efect nedorit sau periculos

      care poate surveni în condiţiile propuse de utilizare pe fiinţele umane; acestea trebuie evaluate în raport cu starea patologică în cauză;

   2. b) proprietăţile farmacologice ale produsului, în raport atât cantitativ cât şi calitativ cu utilizarea propusă pe fiinţele umane. Toate rezultatele trebuie să fie sigure şi cu aplicabilitate generală. Ori de câte ori va fi necesar, vor fi folosite proceduri matematice şi statistice în elaborarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor.

      In plus, este necesar să fie furnizate personalului clinic informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului.

      mamifere care trebuie să nu fie rozătoare. Alegerea căii sau căilor de administrare folosite va depinde de utilizarea terapeutică prevazută şi posibilităţile de absorpţie sistemică. Metoda şi frecvenţa dozajului vor trebui de asemenea clar precizate.

      Doza maximă va fi aleasă astfel încât să pună în evidenţă efectele dăunatoare.

      Dozele mai mici vor permite apoi să fie determinată toleranţa animalului la produs.

      Ori de câte ori va fi posibil, şi întotdeauna în cazul experimentelor pe

      rozătoare mici, concepţia procedurilor de experimentare şi control trebuie să fie pe potriva importanţei problemei de rezolvat şi trebuie să permită determinarea limitelor fiduciale.

      Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi biochimice, mai ales cele referitoare la mecanismul excretor, şi, de asemenea, pe rapoartele de autopsie şi datele histologice însoţitoare. Alegerea şi amploarea fiecărui grup de teste va depinde de specia de animal folosit şi de stadiul cunoştinţelor tehnice la acel moment.

      In cazul unor combinaţii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu exceptia cazurilor în care testele de toxicitate acută şi sub-acută au demonstrat potenţializarea sau apariţia altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil de către investigator care va trebui să expuna motivele acestor modificări.

      1. B. Examinarea funcţiei de reproducere

         Dacă rezultatele altor teste dau orice indicaţie care ar sugera producerea de efecte dăunătoare asupra progeniturii sau afectarea funcţiei de reproducere masculine sau feminine, aceasta va fi cercetată prin testele corespunzătoare.

      2. C. Toxicitate embrio-fetală şi perinatală

         Aceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice şi mai ales teratogenice observate în timpul concepţiei atunci când produsul medicamentos în curs de investigare a fost administrat femelei în timpul gestaţiei.

         Deşi până în prezent aceste teste au avut numai o valoare de predicţie limitată în ceea ce priveşte aplicarea rezultatelor la fiinţele umane, sunt considerate furnizoare de informaţii importante acolo unde rezultatele arată efecte cum ar fi resorbţia şi alte anomalii.

         Omiterea acestor teste, fie din cauză că produsul medicamentos nu va fi folosit în mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificată corespunzător.

         Studiile de toxicitate embrio-fetală vor fi în mod normal efectuate pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie rozătoare. Studii peri- şi post­ natale trebuie efectuate asupra a cel puţin una din specii. Acolo unde metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este cunoscut ca fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie să fie inclusă. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeaşi ca în cazul testelor de toxicitate după doze repetate.

         Detaliile testului (număr de animale, cantităţi administrate, periodizarea administrării şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul când va fi pregatită documentaţia şi de nivelul de semnificaţie statistică pe care trebuie să îl atingă rezultatul.

      3. D. Potenţial mutagenic

         Scopul studiului potenţialului mutagenic este de a pune în evidenţă schimbările pe care o substanţă le poate cauza în materialul genetic al indivizilor sau celulelor şi care au ca efect diferenţa permanentă şi ereditară a succesorilor faţă de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru fiecare substanţă nouă.

         Numarul şi tipul rezultatelor şi criteriilor de evaluare vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice de la momentul când este pregatită documentaţia.

      4. E. Potenţial carcinogenic

         Testele în vederea determinării efectelor carcinogenice vor fi cerute în mod normal:

         1. a) în cazul substanţelor care prezintă analogii chimice importante cu compuşi carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuţi;

         2. b) în cazul substanţelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor toxicologice pe termen lung;

         3. c) în cazul substanţelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor de potenţial mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen scurt.

            Astfel de teste pot fi de asemenea cerute în cazul substanţelor care urmează a fi incluse în produse medicamentoase care vor fi probabil administrate regulat pe o perioadă lungă din viaţa pacientului.

            La determinarea detaliilor testelor va fi luat în considerare stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul în care este pregatită documentaţia.

      5. F. Farmacodinamia

         Acest titlu acoperă variaţiile cauzate de produsul medicamentos în funcţiile sistemelor fiziologice, fie că aceste funcţii sunt normale sau modificate experimental.

         Studiul va urma două abordări distincte.

         Mai întâi, vor fi descrise în mod adecvat acţiunile pe care se bazează recomandarea folosirii în practica terapeutică. Rezultatele vor fi exprimate în termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doză-efect, curbe timp-efect etc.) şi, ori de câte ori va fi posibil, vor fi comparate cu informaţii referitoare la o substantă cu activitate cunoscută. In cazul în care este declarată o acţiune terapeutică mai puternică pentru o substanţă, diferenţa va fi demonstrată şi expusă ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic.

         In continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologică generală a substanţei, făcând referire în mod special la reacţiile adverse. In general, vor fi investigate funcţiile principale ale sistemelor fiziologice. Profunzimea acestei investigaţii trebuie crescută cu cât dozele potenţial producătoare de reacţii adverse se apropie de cele care produc efectul principal pentru care substanţa este propusă.

         Tehnicile experimentale, în afara cazului când sunt proceduri standard, trebuie descrise suficient de detaliat încât să poată fi reproduse, iar investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Rezultatele experimentale trebuie precizate clar ăi, atunci când este relevantă pentru test, trebuie citată semnificaţia lor statistică.

         Orice modificare cantitativă a răspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei va fi investigată dacă nu există motive temeinice care să susţină contrariul.

         Teste pe combinaţii de substanţe active pot fi impuse fie de premize

         farmacologice, fie de indicaţii ale efectului terapeutic.

         In primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interacţiuni care pot da valoare combinaţiei pentru uzul terapeutic.

         In al doilea caz, acolo unde justificarea ştiinţifică pentru combinaţie este căutată prin experimentare terapeutică, investigaţia va trebui să determine dacă efectele aşteptate de la combinaţie pot fi demonstrate pe animale, şi importanţa oricăror efecte colaterale va fi cel puţin investigată.

         Dacă o combinaţie include o substanţă activă nouă, aceasta trebuie ca mai întâi să fi fost studiată pe larg.

      6. G. Farmacocinetica

         Farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active în organism şi acoperă studiul absorpţiei, distribuţiei, biotransformării şi excreţiei substanţei.

         Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atât prin metode fizice, chimice şi biologice, cât şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei înseşi.

         Informaţiile cu privire la distribuţie şi eliminare (de exemplu biotransformare şi excreţie) vor fi necesare în toate cazurile în care asemenea informaţii sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni şi în cazul substanţelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu numeroşi agenţi de diagnostic etc.).

         Este necesară investigarea farmacocinetică a substanţelor farmacologic active. In cazul unor combinaţii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor prezentelor reglementari, studiile farmacocinetice pot să nu fie necesare, dacă testele de toxicitate şi experimentarea terapeutică justifică această

         om1smne.

      7. H. Toleranţa locală

         Scopul studiilor de toleranţă locală este de a stabili dacă produsele medicamentoase (atât substanţele active cât şi excipienţii) sunt tolerate în regiuni ale corpului care pot intra în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării în uz clinic. Strategia de testare va fi în aşa fel aleasă încât orice efecte mecanice ale acţiunilor de administrare sau activităţilor pur fizico-chimice ale produsului să fie diferenţiate de cele toxicologice şi farmacodinamice.

      8. I. Utilizare medicală bine stabilită

         Pentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art.9 pct. 2 lit.a pct. (ii) a faptului că, componentul sau componenţii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu un nivel acceptabil de siguranţă, se vor aplica următoarele reguli specifice:

         1. a) Factorii care trebuie luaţi în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentelor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanţa a fost utilizată, aspectele cantitative ale utilizării substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţifică publicată) şi coerenţa evaluărilor ştiinţifice. Din această cauză pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenţei "utiltizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos

            trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematică şi documentată a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană.

         2. b) Documentaţia trimisă de propunător trebuie să acopere toate aspectele evaluarii siguranţei şi trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revistă a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţifică publicată cu privire la experienţa rezultată din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentaţia, atât favorabilă cât şi nefavorabilă, trebuie să fie comunicată.

         3. c) O atenţie deosebită trebuie acordată oricărei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul că demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă este considerată valabilă deşi unele studii lipsesc.

         4. d) Raportul expertului trebuie să explice relevanţa oricăror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intentionează să fie pus pe piaţă. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează să i se acorde autorizaţia de punere pe piaţă deşi există diferenţe.

         5. e) Experienţa post-marketing cu alte produse conţinând aceiaşi componenţi este de o importanţă deosebită şi propunătorii trebuie să acorde o atenţie specială acestei probleme.

            PARTEA a-4-a

            DOCUMENTATIE CLINICA

            Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererile de autorizare de punere pe piaţă conform Secţiunii A cap. li art.9 pct. l lit. i) şi pct.2 lit.a) vor fi înaintate în concordanţă cu prevederile de mai jos.

            Un studiu clinic reprezintă orice studiu sistematic al produselor medicamentoase pe subiecţi umani, pacienţi sau voluntari, pentru a descoperi sau verifica efectele şi/sau a identifica orice reacţie adversă la produsele investigaţionale şi/sau a studia absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia lor pentru a stabili eficacitatea şi siguranţa produselor.

            Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piaţă se va baza pe studii clinice care vor include studii de farmacologie clinică concepute să determine eficacitatea şi siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare, conform indicaţiilor terapeutice de utilizare la fiinţele umane. Avantajele terapeutice trebuie să depăşească riscurile potenţiale.

            1. A. Cerinţe generale

               Datele clinice care trebuie furnizate conform Secţiunii A cap. II art.9 pct.1 lit.

               i) şi pct.2 lit.a) trebuie să permită formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific asupra satisfacerii de către produsul medicamentos a criteriilor care reglementează acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă. In acelaşi timp, o cerinţă esenţială este ca rezultatele studiilor clinice, atât cele favorabile cât şi cele nefavorabile, să fie comunicate.

               Studiile clinice trebuie să fie întotdeauna precedate de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale conform cerintelor Părţii a 3-a. Investigatorul trebuie să aibă cunostinţă de concluziile trase din studiile farmacologice şi toxicologice, prin urmare propunătorul trebuie să-i furnizeze cel puţin broşura

               investigatorului, constând în toate informaţiile relevante cunoscute înaintea începerii studiului clinic incluzând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice, informaţii toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice anterioare, cu datele adecvate care să justifice tipul, puterea şi durata studiului propus; rapoartele farmacologice şi toxicologice complete vor fi furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umană sau animală, se vor lua toate măsurile necesare pentru a fi asigurată împiedicarea transmiterii agenţilor infecţioşi anterior începerii studiului clinic.

            2. B. Desfăşurarea testelor

               1. I. Reguli de bună practică în studiul clinic [Good Clinica! Practices(GCP)J

                  1. 1.1. Toate fazele investigaţiei clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate şi bioechivalenţă vor fi concepute, implementate şi raportate conform regulilor GCP.

                  2. 1.2. Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice definite în actuala versiune revizuită a Declaraţiei de la Helsinki. In principiu, va fi obţinut şi documentat consimţământul informat şi dat de bunăvoie al fiecărui subiect al studiului clinic.

                     Protocolul studiului clinic (inclusiv concepţia statistică), cererea de aprobare şi documentaţia vor fi transmise de către sponsor şi/sau investigator în vederea unei opinii din partea comitetului de etică corespunzător. Studiile nu pot să înceapă înaintea obţinerii în scris a opiniei acestui comitet.

                  3. 1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite, scrise în mod sistematic, de organizare, desfăşurare, colectare de date, documentare şi verificare a studiilor clinice.

                  4. 1.4. In cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat să folosească radionuclizi în scopuri medicale.

2. 2. Arhivarea

   Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va face demersurile necesare în vederea arhivării documentaţiei.

   1. a) Investigatorul va face demersurile necesare pentru reţinerea codurilor de identificare ale pacienţilor pentru cel puţin 15 ani după încheierea sau întreruperea studiului clinic.

   2. b) Dosarele pacienţilor ca şi informaţiile provenite din alte surse vor fi păstrate pe durata maximă autorizată de spital, institut sau cabinet privat.

   3. c) Sponsorul sau alt deţinător de informaţii va reţine orice altă documentaţie care are legatură cu studiul atâta timp cât produsul este autorizat. Aceste proceduri vor include:

      protocolul conţinând scopul, obiectivele, concepţia statistică şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detaliile despre produsul investigat, produsul medicamentos de referinţă şi/sau ale produsului placebo folosit;

      proceduri standard de operare;

      toate opiniile scrise asupra protocolului şi procedurilor ;

      broşura investigatorului ;

      formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului ; raportul final ;

      certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile.

   4. d) Raportul final va fi reţinut de către sponsor sau proprietarul în drept, timp de cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.

Orice schimbare de proprietate a informaţiilor va fi documentată.

Toate informaţiile şi documentele vor fi puse la dispoziţia autorităţilor competente la cererea acestora.

1. C. Prezentarea rezultatelor

   1. 1. Datele fiecărui studiu clinic trebuie să conţtină suficiente detalii pentru a permite o judecată obiectivă:

      protocolul incluzând scopul, obiectivele şi concepţia statistică şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detalii privind produsul investigat ;

      certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile ;

      lista investigatorilor, cu numele, adresa, funcţia, calificarea şi îndatoririle clinice ale fiecărui investigator, statul în care a avut loc studiul şi ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient în parte, inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al studiului;

      raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de către toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).

   2. 2. Datele studiilor clinice la care se face referire mai sus vor fi trimise

   Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totusi, în acord cu Agenţia Naţională a Medicamentului, propunătorul poate să omită o parte din aceste informaţii. Documentaţia completă va trebui furnizată dacă va fi cerută în mod special.

   3.0bservaţiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic indicând:

   1. a) numărul şi sexul pacienţilor tratati;

   2. b) selecţia şi distribuţia în funcţie de vârstă a grupului de pacienţi investigaţi şi testele comparative;

   3. c) numărul de pacienţi retraşi prematur din studiu şi motivele retragerii;

   4. d) în cazul în care au fost efectuate studii clinice în condiţiile de mai sus, dacă grupul de control:

      • - nu a primit nici un tratament ;

      • - a primit placebo ;

      • - a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;

      • - a primit un alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase.

   5. e) frecvenţa reactiilor adverse observate;

   6. f) detalii cu privire la pacienţii care pot prezenta risc crescut, de exemplu persoane în vârsta, copii, femei în timpul sarcinii sau menstruaţiei sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită atenţie specială;

   7. g) parametrii sau criteriile de evaluare a eficacităţii şi rezultatele în termenii acestor parametri;

   8. h) o evaluare statistică a rezultatelor când aceasta este cerută de protocolul studiului şi sunt implicaţi factori variabili.

   1. 4. Investigatorul va exprima, în concluziile sale asupra datelor experimentale, o opinie asupra siguranţei produsului în condiţii normale de utilizare, asupra toleranţei, eficacităţii şi a oricăror informaţii referitoare la indicaţii, contraindicaţii, doze şi durata medie a tratamentului ca şi asupra oricăror precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptome clinice ale supradozajului. In raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile sale, o opinie asupra siguranţei şi eficacităţii produsului medicamentos investigat în numele tuturor centrelor.

   2. 5. In plus, investigatorul va raporta întotdeauna observaţiile sale privind:

      1. a) orice semn de obişnuinţă, dependenţă sau dificultate în dezobişnuirea pacienţilor de produsul medicamentos;

      2. b) orice interacţiune care a fost observată cu alte produse medicamentoase administrate concomitent;

      3. c) criteriile de excludere a subiecţilor din studii;

      4. d) decese care s-au produs în timpul studiului sau în perioada următoare acestuia.

   3. 6. Datele referitoare la o nouă combinaţie de substanţe medicamentoase trebuie să fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi şi trebuie dovedite siguranţa şi eficacitatea combinaţiei.

   4. 7. Omisiunea parţială sau totală a datelor trebuie explicată. Dacă apar rezultate neaşteptate în timpul desfăşurării studiului, trebuie efectuate şi verificate noi teste toxicologice şi farmacologice.

   Dacă produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrării repetate, ca şi stabilirea dozajului pentru termen lung.

2. D. Farmacologia clinică

   l. Farmacodinamie

   Acţiunea farmacologică corelată cu eficacitatea trebuie să fie demonstrată şi va include:

   • - relaţia doză-răspuns şi durata ei în timp ;

   • - justificarea dozajului şi condiţiilor de administrare ;

   • - modul de acţiune, dacă este posibil.

   Va fi, de asemenea, descrisă acţiunea farmacodinamică care nu are legatură cu eficacitatea.

   Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiinţelor umane nu va fi suficientă prin ea însăşi pentru a justifica concluziile cu privire la orice efect terapeutic potenţial particular.

   1. 2. Farmacocinetică

      Vor fi descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:

      • - absorbţia (viteza şi mărimea) ;

      • - distribuţia ;

      • - metabolismul ;

      • - excreţia.

        Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzând implicarea datelor

        cinetice pentru regimul de dozaj în special în cazul pacienţilor cu risc cât şi diferenţele între om şi speciile animale folosite în studiile preclinice.

   2. 3. Interacţiuni

   Dacă este normal ca produsul medicamentos să fie administrat concomitent cu alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare comună efectuate pentru a demonstra posibilele modificări ale acţiunii farmacologice.

   Dacă există interacţiuni farmacodinamice/farmacocinetice între substanţă

   şi alte produse medicamentoase sau substanţe ca alcool, cafeina, tutun sau nicotină, posibil să fie luate concomitent sau dacă asemenea interacţiuni sunt posibile, ele trebuie să fie descrise şi discutate, în mod deosebit din punctul de vedere al relevanţei clinice şi relatiei cu declararea interacţiunilor în rezumatul caracteristicilor produsului.

3. E. Biodisponibilitatea/bioechivalenţa

   Evaluarea biodisponibilităţii trebuie să fie efectuată în toate cazurile în

   care este necesar, de exemplu când doza terapeutică este apropiată de doza toxică sau când testele anterioare au relevat anormalii care pot fi corelate cu proprietăţile farmacodinamice, aşa cum este absorbţia variabilă.

   In plus, va fi efectuată o evaluare a biodisponibilităţii când este necesar să

   se demonstreze bioechivalenţa produselor medicamentoase la care se face referire la Secţiunea A cap. II art.9 pct.2 lit.a).

4. F. Eficacitatea şi siguranţa clinică

   1. 1. In general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice controlate"

      şi, dacă este posibil, randomizate; orice alt model va fi justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz şi va depinde de consideraţii etice; astfel va fi, în unele cazuri, mult mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou produs medicamrntos cu aceea a unui produs medicamentos deja utilizat în terapeutică şi care are valoarea terapeutică demonstrată decât cu efectul unui produs placebo.

      In măsura în care este posibil, şi în mod special, în cazul studiilor în care efectul produsului nu poate fi măsurat în mod obiectiv, trebuie luate măsuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzând metode de randomizare şi lucru în sistem "orb".

   2. 2. Protocolul studiului trebuie să includă o descriere detaliată a metodelor statistice care trebuie folosite, numărul şi motivele includerii subiecţilor (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificaţie care trebuie folosit şi descrierea unitaţii statistice. Trebuie luate măsuri pentru a evita subiectivismul şi, în mod deosebit, vor fi documentate metodele de randomizare. Includerea unui numar mare de subiecţi într-un studiu nu poate fi o altenativă adecvată pentru un studiu controlat în mod adecvat.

   3. 3. Declaraţii clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare care nu sunt demonstrate ştiinţific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.

   4. 4. Valoarea datelor privind eficacitatea şi siguranţa produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare va fi mult crescută dacă asemenea date provin de la diferiţi investigatori competenţi care lucrează în mod independent.

   5. 5. Pentru vaccinuri şi seruri, starea imunologică şi vârsta populaţiei studiului şi epidemiologia locală sunt de importanţă critică, de aceea vor fi monitorizate în timpul studiilor şi vor fi descrise în întregime.

      Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute în aşa fel încât să pună în evidenţă transmiterea potenţială a agentului de imunizare de la subiecţii vaccinaţi la cei nevaccinaţi. Dacă transmiterea este posibilă, trebuie studiată stabilitatea genotipică şi fenotipică a agentului imunizant.

      Pentru vaccinuri şi alergeni, studiile de urmărire vor include teste imunologice adecvate şi, când este cazul, dozarea anticorpilor.

   6. 6. Pertinenţa diferitelor studii în ceea ce priveşte evaluarea siguranţei şi valabilitatea metodelor de evaluare vor fi discutate în raportul expertului.

   7. 7. Toate reacţiile adverse, inclusiv valorile de laborator anormale vor fi prezentate şi discutate individual, cu deosebire :

      • - în termenii experienţei reacţiilor adverse generale şi

      • - în funcţie de natura, gravitatea şi cauzalitatea efectelor.

   8. 8. Luând în considerare reacţiile adverse, va fi facută o evaluare critică a siguranţei relative, în relaţie cu:

      • - boala care este tratată;

      • - alte abordări terapeutice;

      • - caracteristici particulare în subgrupuri de pacienţi ;

      • - datele preclinice de toxicologie şi farmacologie.

   9. 9. Vor fi făcute recomandări în privinţa condiţiilor de utilizare, cu intenţia de a reduce incidenţa reacţiilor adverse.

5. G. Documentaţie pentru cererile de autorizare în circumstanţe excepţionale

   In cazul în care, cu privire la indicaţiile terapeutice, propunătorul poate demonstra că nu a avut posibilitatea să furnizeze date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare deoarece:

   • - cazurile în care este indicat produsul respectiv se întâlnesc foarte rar, astfel încât nu pot fi furnizate dovezi cuprinzătoare, sau

   • - în stadiul actual de cunoaştere ştiinţifică, nu pot fi furnizate informaţii cuprinzătoare, sau

   • - ar fi contrar principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informaţii,

   autorizaţia de punere pe piaţă poate fi acordată în următoarele condiţii:

   1. a) propunătorul va completa rezultatele care vor constitui baza reevaluării profilului risc/beneficiu, în cadrul unor programe identificate de studii, într-o perioadă de timp specificată de autoritatea competentă ;

   2. b) produsul medicamentos respectiv poate fi eliberat numai pe prescripţie medicală şi va fi administrat numai în anumite cazuri şi numai sub strictă supraveghere medicală, posibil în spital şi, în cazul produselor radiofarrnaceutice, de o persoană autorizată ;

   3. c) prospectul pentru pacient şi orice informaţie medicală va atrage atenţia medicilor asupra faptului că datele disponibile cu privire la produsul medicamentos respectiv sunt încă inadecvate în anumite privinţe specificate.

6. H. Experienţa post-marketing

1. 1. Dacă produsul medicamentos este deja autorizat în alte tări, se vor prezenta informaţii cu privire la reacţiile adverse ale produsului medicamentos în cauză şi a produselor medicamentoase care conţin aceeaşi/aceleaşi substanţă/substanţe activă/active, în legătură cu rata de utilizare, dacă este posibil. Vor fi incluse informaţii din studii relevante din întreaga lume în legătură cu siguranţa produsului medicamentos.

   In acest context, o reacţie adversă este definită ca o reacţie dăunătoare şi neintenţionată şi care se produce la doze normale de utilizare la om pentru prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru modificarea funcţiilor fiziologice.

2. 2. In cazul vaccinurilor deja autorizate în alte tări, trebuie transmise, dacă

   sunt disponibile, informaţii privind monitorizarea subiecţilor vaccinaţi, pentru a evalua prevalenţa bolii respective prin comparaţie cu subiecţii nevaccinaţi.

3. 3. Pentru alergeni, va fi identificat răspunsul în perioadele de expunere crescută la antigen.

I. Utilizarea medicală bine stabilită

Pentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art.9 pct. 2 lit.a pct. (ii) că, componentul sau componenţii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută, se vor aplica următoarele reguli specifice:

1. a) Factorii care trebuie luaţi în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componenţilor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanţa a fost utilizată, aspectele cantitative ale utilizării substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţifică publicată) şi coerenţa evaluărilor ştiinţifice. Din această cauză pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenţei "utiltizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematică şi documentată a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană.

2. b) Documentaţia trimisă de propunător trebuie să acopere toate aspectele evaluarii eficacităţii şi trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revistă a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţifică publicată cu privire la experienţa rezultată din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentaţia, atât favorabilă cât şi nefavorabilă, trebuie să fie comunicată.

3. c) O atenţie deosebită trebuie acordată oricărei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul că demonstrarea unui nivel acceptabil de eficacitate este considerată valabilă deşi unele studii lipsesc.

4. d) Raportul expertului trebuie să explice relevanţa oricăror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intentionează să fie pus pe piaţă. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu

SecţiuneaD

NORME PRIVIND DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA SAU REAUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

Capitolul I

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE CARE CONTIN ENTITATI CHIMICE NOI

Partea I. Rezumatul dosarului

IA. Date administrative

I.A. I. Denumirea produsului, incluzând şi Denumirea Comună Internatională (DCI) a substanţei/ substanţelor active

1. I.A.2. Forma farmaceutică (incluzând calea de administrare), concentraţia şi modul de prezentare

2. I.A.3. Numele şi adresa:

   1. a) producătorului de produs finit (incluzând o descriere a etapelor pe care le

      realizează)

   2. b) deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

   3. c) propunătorului, dacă e diferit de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

   4. d) persoanei responsabile pentru punerea pe piaţă a produsului în România

3. I.A.4. Conţinutul şi numărul volumelor prezentate în vederea susţinerii cererii de autorizare

4. I.A.5. Cererea de autorizare de punere pe piaţă

5. I.A.6. Copie a autorizaţiei de punere pe piaţă din ţara de origine sau din alte 2 ţări din Uniunea Europeană (UE) sau o ţară membră a Conferinţei Internaţionale pentru Armonizare [International Conference on Harmonisation(ICH)] şi copie a autorizaţiei de fabricaţie pentru ţările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul ţărilor membre ale Schemei de Colaborare pentru Inspecţiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ICH, altele decât cele din AEE sau a cetificatului GMP însoţit de un raport de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţarî membră PIC/S sau ICH pentru locul de producţie menţionat în cerere sau certificatul produsului medicamentos în brmat OMS.

I.B.l. Rezumatul caracteristicilor produsului

1. I.B.1.1. Denumirea comercială a produsului medicamentos

2. I.B.1.2. Compoziţia calitativă şi cantitativă a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimică pentru substanţele active

3. I.B.1.3. Forma farmaceutică (incluzând şi calea de administrare)

4. I.B.1.4. Date clinice

   1. I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

   2. I.B.1.4.2. Doze şi mod de administrare pentru adulţi şi unde este cazul pentru copii şi/sau vârstnici

   3. I.B.1.4.3. Contraindicaţii

      1. 1.B.1.4.4. Atenţionări şi precauţii speciale

      2. 1.B.1.4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

      3. 1.B.1.4.6. Sarcina şi alăptarea

      I.B.1.4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

      1. 1.B.1.4.8. Reacţii adverse (frecvenţa şi gravitatea)

      2. 1.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgenţă, antidoturi)

5. I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice

1.B.1.5.1. Proprietăţi farmacodinamice

l.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă

l.B.1.6. Proprietăţi farmaceutice

I.B.1.6.1. Lista excipienţilor

1. 1.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

2. 1.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau preparare sau după prima deschidere a flaconului)

3. 1.B.1.6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

4. 1.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

5. 1.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

1. I.B.1.7. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

2. I.B.1.8. Numărul din registrul produselor medicamentoase

3. I.B.1.9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări

1.B.1.10. Data revizuirii textului

I.B.2. Prospectul pentru pacient, machetă de ambalaj primar şi secundar (pentru fiecare mărime de ambalaj)

I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aprobat în ţările membre ale UE sau SUA, Canada, după caz

Notă. Pentru produsele străine, prospectul şi RCP-ul trebuie prezentate în limba română în 2 exemplare, precum şi în limba engleză sau franceză, pe hârtie şi pe suport magnetic (fişier în format Microsoft Word97).

1. I. C. Rapoartele experţilor

   1. I.C.1. Raportul expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutică şi biologică

      A Introducere

      • - Profilul produsului

      • - Raportul expertului

      • - Anexe la raportul expertului

        1. B. Raportul expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutică şi biologică.

        2. C. Aspecte generale

        3. D. Evaluarea critică

           1. 1. Compoziţia produsului

           2. 2. Dezvoltarea farmaceutică

           3. 3. Stereoizomerism

           4. 4. Metoda de preparare

           5. 5. Validarea procesului tehnologic

           6. 6. Controlul substantelor active care figurează în farmacopei

           7. 7. Controlul substantelor active care nu figurează în farmacopei

           8. 8. Excipienţi

           9. 9. Materialul de ambalare (ambalajul primar)

              1O. Testarea produşilor intermediari

              1. 11. Testarea produsului finit

              2. 12. Stabilitatea substanţei active

              3. 13. Stabilitatea produsului finit

              4. 14. Alte informaţii

              5. 15. Lista de referinţe

              6. 16. Informaţii asupra calificării şi experienţei expertului (CV care să demonstreze pregătirea şi experienţa în domeniul medicamentului)

        4. E. Formatele tabelare

   2. I.C.2. Raportul expertului privind documentaţia toxicologică şi farmacologică

      A Introducere

      • - Profilul produsului

      • - Raportul expertului

      • - Anexe la raportul expertului

        1. B. Raportul expertului pentru documentaţia toxicologică şi farmacologică

        2. C. Aspecte generale

        3. D. Evaluarea critică

           1. 1. Farmacodinamie

           2. 2. Farmacocinetică

           3. 3. Toxicitate

           4. 4. Concluzii

           5. 5. Lista de referinţe

           6. 6. Informaţii asupra calificării şi experienţei expertului (CV care să demonstreze pregătirea şi experienţa în domeniul medicamentului)

        4. E. Formatele tabelare

   3. I.C.3. Raportul expertului privind documentaţia clinică

      A Introducere

      • - Profilul produsului

      • - Raportul expertului

      • - Anexe la raportul expertului

   1. B. Raportul expertului pentru documentaţia clinică

   2. C. Aspecte generale

   3. D. Evaluarea critică

      1. 1. Farmacologie clinică

      2. 2. Farmacodinamie

      3. 3. Farmacocinetică

      4. 4. Studii clinice

      5. 5. Experienţă post-marketing

      6. 6. Alte informaţii

      7. 7. Concluzii

      8. 8. Lista de referinţe

      9. 9. Infonnaţii asupra calificării şi experienţei expertului (CV care să demonstreze pregătirea şi experienţa în domeniul medicamentului)

   4. E. Formatele tabelare

   Partea a II-a. Documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică

   ILA. Compozitie

   II.A. I. Compo iţia produsului finit: date calitative şi cantitative complete

   1. II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compoziţia calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)

   2. II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice

   3. II.A.4. Dezvoltarea farmaceutică

      • - Explicarea alegerii formulei

      • - Explicarea alegerii procesului de fabricaţie

      • - Comentarii asupra: substanţei active, excipienţilor, produsului finit

      • - Eventuala utilizare a supradozării

      • - Explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbţiei componentelor de către container, posibilitatea cedării unor componente din materialul de ambalare

      • - Aspecte specifice pentru forme lichide si semi-lichide

      • - Aspecte specifice pentru forme critice

      • - Aspecte specifice pentru alte forme dozate

   ILB. Metodă de preparare

   11.B.l. Formula de fabricaţie incluzând detalii asupra mărimii seriei

   11.B.2. Procesul tehnologic

   • - metoda de fabricaţie

   • - lista echipamentelor

   • - controlul interfazic

   • - scheme de fabricaţie

   II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când este folosită o metodă nestandardizată de fabricaţie )

   Validare prospectivă (minimum 3 serii)

2. II. C. Controlul materiilor prime

   II.C.1. Substanţe active (declararea producătorilor)

   11.C.l.l. Specificaţii şi teste de rutină

   - Discutarea diferenţelor, dacă există, între nivelele de impurităţi din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice şi seriile de producţie

   11.C.1.1. l. Substanţă activă descrisă în farmacopee

   • - Existenţa certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană

   • - Prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)

   II.C.1.1.2 Substanţă activă nedescrisă în farmacopee

   • - Existenţa Dosarului Subtanţei Active [Drug Master File (DMF)] sau date ştiinţifice despre substanţa activă

     • - caracteristici

     • - teste de identificare

     • - teste de puritate

     • - teste fizice

     • - teste chimice

     • - alte teste

   II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia substanţelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)

   • - nomenclatură

   • - descriere

   • - fabricaţie

   • - controlul de calitate în timpul fabricaţiei

   • - dezoltarea chimică

   • - impurităţi

   • - validarea metodelor de analiză

   • - studii de stabilitate

   • - buletine de analiză

   11.C.2. Excipienţi (cu menţionarea producătorilor)

   II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutină

   • - excipienţi descrişi în farmacopee sau

   • - excipienţi nedescrişi în farmacopee

     • - caracteristici fizice

     • - teste de identificare

     • - teste de puritate cu limite pentru impurităţi definite

     • - teste fizice

     • - teste chimice

     • - alte teste

   11.C.2.2. Date ştiinţifice-pentru excipienţi folosiţi pentru pnma dată la fabricarea produselor medicamentoase

   Buletine de analiză

   11.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)

   Declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate oftalmice şi injectabile)

   11.C.3. l. Specificaţii şi teste de rutină

   • - tip de material

   • - elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)

   • - schiţa containerului

   • - specificaţii de calitate

   • - proceduri de testare

   11.C.3.2. Date ştiinţifice

   • - certificat de conformitate pentru materialul de execuţie a containerului

   • - compoziţia materialului (cu eventuali aditivi) Buletine de analiză

   11.D. Controlul produşilor intermediari (dacă este cazul)

   11.E. Controlul produsului finit

   II.E. l. Specificaţii şi teste de rutină pentru produsul finit

   11.E.l.l. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare Parametri de calitate referitori la:

   • - forma farmaceutică

   • - compoziţia chimică

     • - substanţa activă (identificare, dozare)

     • - excipienţi

       • - conservant (identificare, dozare)

       • - edulcorant (identificare)

       • - colorant (identificare)

       • - alţi excipienţi (identificare)

   • - puritate chimică

   II.F.2. Testarea stabilităţii produsului finit

   • - seriile testate

     • - număr

     • - tip (industrial, pilot, experimental)

     • - ambalaj

     • - metodologia de testarE

       • - în condiţii accelerate

       • - în timp real

       • - testarea fotostabilităţii

   • - specificaţia de calitate

   • - caracteristici studiate

   • - fizice, chimice, microbiologice

   • - caracteristicile ambalajului (interacţiuni ale recipientului sau dispozitivului de închidere cu produsul)

   • - procedeele analitice de testare

     • - descriere

     • - validare

   • - rezultatele testelor

   • - concluziile producătorului

     • - condiţii de depozitare pentru perioada de valabilitate

     • - termen de valabilitate propus

   • - studii de stabilitate în curs de desfăşurare

   • - locul de producţie pentru produsul finit

   • - studii de stabilitate pentru soluţia reconstituită (dacă este cazul)

     • - metodologie de testare

   • - studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)

     • - metodologie de [estare

   II.G. Studii de biodisponibilitate

   Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul biodisponibilităţii.

   Următoarele puncte referitoare la substanţele active, indiferent dacă sunt sau nu cuprinse în farmacopei, trebuie să fie prezentate ca o parte din descrierea generală a substanţei active, dacă acestea influenţează biodisponibilitatea produsului şi anume:

   • - forma cristalină

   • - coeficientul de solubilitate

   • - mărimea particulelor, când este cazul după pulverizare

   • - starea de solvatare

   • - coeficientul de repartiţie apă/ulei

     Pot fi cerute valorile de pH şi pKa dacă se consideră că aceste informaţii sunt necesare.

     Primele patru puncte nu se aplică la substanţele folosite în soluţie.

     Il.H. Alte informaţii

     Interacţiuni

     • - pentru substanţa activă

     • - interacţiuni cu alte produse medicamentoase, cu alimente sau alcool

   II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea (această cerinţă se aplică în mod particular substanţelor active noi şi vaccinurilor cu virusuri vii)

   Partea a III-a. Documentaţia toxicologică şi farmacologică Documentaţia toxicologică

   III A. Toxicitatea

   III.A.I. Toxicitatea după doză unică

   Se referă la totalitatea studiilor calitative şi cantitative care evidenţiază fenomenele toxice şi caracterizează apariţia lor în timp după administrarea unei substanţe sau combinaţii de substanţe în doză unică.

   Studiile de toxicitate după doză unică trebuie conduse astfel încât semnele de toxicitate acută să fie relevante şi să fie determinat modul în care a survenit moartea animalelor. Trebuie efectuată o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative şi se va determina relaţia doză-efect pe specii adecvate. Nu este neapărat necesar un nivel înalt de precizie în evaluarea cantitativă (de exemplu DL50). Când condiţiile o impun, se poate aprecia doza maximă tolerată (DMT).

   Un nivel maxim de informaţii relevante trebuie obţinut utilizând cel mai mic număr posibil de animale.

   • • Date despre produsul testat

     • - substanţă activă

     • - produs finit

     • - excipienţi: un excipient nou, utilizat pentru prima dată, trebuie testat ca o substanţă activă nouă

     • - asocieri de substanţe active: studii pentru fiecare substanţă activă separat şi pentru asocierea de substanţe active în aceeaşi proporţie ca în produsul finit

     • - produşi de degradare

   • • Animalele de experienţă

     • - cel puţin două specii de mamifere, de preferat rozătoare (şoarece, şobolan, hamster)

     • - ambele sexe, în număr egal

     • - trebuie consemnate: vârsta, sexul, greutatea şi provenienţa animalelor, intervalul de acomodare, prezenţa/absenţa unor aspecte patologice specifice, vaccinări sau alte proceduri medicale, condiţiile de cazare şi de mediu, tipul de hrană şi modul în care se asigură accesul animalelor la aceasta, consumul de apă

   • • Administrarea

     1. a) Calea de administrare

        • - cel puţin două căi de administrare, de preferat cele propuse pentru administrarea la om; cel puţin una dintre acestea trebuie să asigure pătrunderea completă a substanţei nemodificate în circulaţia sistemică

        • - în cazul în care, calea propusă pentru administrarea la om este cea intravenoasă, aceasta poate fi singura cale testată la animal

     2. b) Condiţiile de administrare

        • - calea şi tehnica administrării

        • - vehiculul sau adjuvantul

        • - metoda de preparare a suspensiei în cazul produşilor insolubili

        • - concentraţia soluţiei utilizate

        • - volumul administrat

        • - pH-ul şi osmolaritatea formulării administrate (cât mai apropiate de fiziologic)

        • - viteza injectării (ml/min), pH-ul ş1 temperatura soluţiei, pentru calea intravenoasă

        • - eventual ora administrării

     3. c) Dozele

     • - alese astfel încât tabloul toxicităţii să fie relevant

     • - la rozătoare, trebuie obţinută o estimare cantitativă a dozei letale şi a relaţiei doză-efect

   • • Observarea animalelor

     • - cel puţin 14 zile, la intervale de timp regulate

     • - trebuie consemnate: toate semnele de toxicitate, momentul primei lor apariţii, severitatea, durata şi progresia acestora; mortalitatea (momentul instalării şi cauza), pentru fiecare animal în parte

   • • Autopsia

     • - examen macroscopic: toate animalele supravieţuitoare şi toate animalele moarte pe parcursul perioadei de observaţie

     • - examen histopatologic: ficatul, rinichiul şi toate organele care prezintă modificări macroscopice; excepţie fac acele modificări care pot fi explicate ştiinţific pe baza experienţelor anterioare la specia respectivă

   • • Prezentarea datelor

     • - prezentarea în detaliu a calculelor efectuate (inclusiv descrierea metodei)

     • - descrierea efectelor toxice (incluzând evaluarea morbidităţii) pentru fiecare specie, cale de administrare şi doza

     • - concluziile rezultate din evaluarea datelor

     • - justificarea abaterilor de la acest protocol

       IILA.2. Toxicitatea după doze repetate

       Se referă la totalitatea studiilor care evidenţiază modificările fiziologice şi/sau fiziopatologice induse de administrarea repetată a unei substanţe active sau a unei combinaţii de substanţe active şi stabilesc în ce măsură aceste modificări sunt legate de administrarea substanţei testate.

       Se recomandă efectuarea a două teste: unul de scurtă durată (2 sau 4 săptămâni) şi altul de lungă durată. Durata celui din urmă depinde de condiţiile administrării clinice. Scopul său este determinarea experimentală a dozei non-toxice (doza maximă tolerată).

   • • Substanţa testată şi administrarea sa

     1. a) Calitatea substanţei:

        • - profilul impurităţilor (dacă există diferenţe semnificative cantitative şi calitative faţă de produsul finit, trebuie stabilit experimental profilul toxicologic al acestora)

        • - caracteristicile fizice (exemplu: mărimea particulei) şi stabilitatea substanţei

        • - numărul lotului/loturilor testat/testate

        • - stabilitatea substanţei în hrană sau în apa de băut (când este cazul)

        • - un excipient nou, utilizat pentru prima dată, trebuie testat după aceleaşi criterii ca şi o substanţă activă nouă.

     2. b) Durata:

        • - trebuie corelată cu durata preconizată a expunerii umane; sunt recomandate următoarele perioade de administrare:

          Durata preconizată pentru administrarea clinică	Durata recomandată pentru studiul de toxicitate după doze repetate
          una sau mai multe doze într-o zi	2 săptămâni
          doze repetate până la 7 zile	4 săptămâni
          doze repetate până la 30 de zile	3 luni
          doze repetate > 30 de zile	6 luni

        • - dacă durata expunerii umane este de lungă durată (de exemplu administrări repetate, discontinuu, care însumează o durată a expunerii totale de o lună într-o perioadă de un an sau când reţinerea substanţei în organism după o doză unică este prelungită), durata studiului de toxicitate după doze repetate trebuie să fie de 6 luni

        • - când sunt necesare studii cu o durată de 3 sau 6 luni, poate fi efectuat un studiu de toxicitate sub-acută de 2 sau 4 săptămâni pentru stabilirea domeniului dozelor pentru studiul de lungă durată

     3. c) Calea de administrare:

        • - calea preconizată pentru administrarea la om; când nu este posibil, pot fi luate în considerare alte căi de administrare

        • - cantitatea de substanţă absorbită de la locul administrării trebuie cunoscută din studiile farmacocinetice

        • - administrarea în hrană sau în apa de băut presupune ajustarea periodică a cantităţii de substanţă incorporată pentru compensarea creşterii animalelor

        • - pot include şi evaluarea toxicităţii locale la locul administrării

     4. d) Frecvenţa administrărilor:

        • - 7 zile pe săptămână; orice abatere trebuie justificată

        • - când viteza de eliminare este mică, se acceptă o administrare mai puţin frecventă; dimpotrivă, o viteză de eliminare rapidă, poate impune administrarea produsului în mai multe prize zilnice

     5. e) Dozele:

        Tratamentul trebuie să includă obligatoriu trei doze:

        • - doza mare: selectată astfel încât să determine toxicitate la nivelul organului­ ţintă sau, în lipsa acestuia, să inducă efecte toxice nespecifice; uneori acestă doză este limitată prin volumul maxim administrabil

          În cazul unui studiu cu o durată de 3 sau 6 luni, această doză trebuie să rezulte din testul de toxicitate sub-acută de 2 sau 4 săptămâni.

        • - doza mică: selectată astfel încât să producă efect farmacodinamic sau efectul terapeutic dorit sau să determine nivele sanguine comparabile cu cele care se estimează că produc aceste efecte la om

        • - o doză intermediară (de exemplu media geometrică a celor două)

        • - lot/loturi martor adecvat/adecvate; după caz, lot martor pozitiv

     6. f) "Pro-drug "

     • - dacă produsul testat este un "pro-drug", trebuie demonstrată (pe specia studiată) conversia sa la o substanţă activă

   • • Animalele de experienţă

     1. a) Alegerea şi caracterizarea speciilor

        • - speciile trebuie alese pe baza similarităţii cu omul din punct de vedere al farmacocineticii produsului; dacă există diferenţe semnificative din punct de vedere al metabolizării, acestea trebuie avute în vedere la evaluarea rezultatelor

        • - efectul farmacodinamic al substanţei trebuie demonstrat (dacă este posibil) la cel puţin o specie

        • - alegerea speciilor trebuie justificată

     2. b) Sexul

        • - număr egal de masculi şi femele

     3. c) Mărimea loturilor

        Mărimea loturilor tratate trebuie aleasă astfel încât:

        • - să asigure evidenţierea efectelor toxicologice importante induse de tratament

        • - să permită sacrificări intermediare, fără alterarea rezultatelor analizei statistice finale

        • - să permită păstrarea în viaţă după oprirea tratamentului a unui număr semnificativ de animale pentru evaluarea reversibilităţii modificărilor toxice induse de administrarea produsului

     4. d) Numărul de specii

     • - cel puţin 2 specii, din care una nerozătoare

   • • Condiţiile de găzduire

     • - măsurile luate pentru asigurarea unui habitat corespunzător, unor condiţii de mediu controlate şi a unei hrane standardizate

   • • Observaţii

     1. a) Pre-tratament

        • - parametrii de control morfologici, biochimici şi fiziologici

     2. b) Monitorizarea în timpul studiului

        • - monitorizarea generală (loturi tratate şi martor): comportamentul, consumul de hrană, greutatea corporală, determinări hematologice şi biochimice (serice şi urinare), examen oftalmologic, ECG; la rozătoare, examenul oftalmologic sau ECG pot fi efectuate pe un număr redus de animale din fiecare lot

        • - frecvenţa monitorizării: corelată cu manifestările de toxicitate şi caracteristicile farrnacocinetice ale substanţei

     3. c) Monitorizareafinală

     • - observaţiile finale trebuie să fie cât mai complete

     • - examen a:rntomopatologic macroscopic: toate animalele

     • - examenul histopatologic:

       Ţesuturile şi organele care trebuie examinate histologic: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (in caz de anemie, timus mărit, adenopatie),· ganglioni limfatici,· glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebră (inclusiv măduvă osoasă); hipofiză; timus; trahee; plămâni,· inimă; tiroidă; esofag; stomac; intestin subţire; colon; ficat; vezică biliară; pancreas,· splină; rinichi; glande suprarenale; vezică urinară; testicule; ovare; uter; creier (secţiuni transversale la trei nivele); ochi; măduva spinării.

     • - rozătoare:

     • - doza mare şi lotul martor: toate organele şi ţesuturile cuprinse în lista de mai

       sus

       -dozele mică şi intermediară: numai acele ţesuturi şi organe cu modificări

       macroscopice

     • - nerozătoare: toate ţesuturilor şi organelor cuprinse în lista de mai sus, la toate animalele de la toate dozele

       Dacă nu se practică examen histopatologic, trebuie, totuşi, preparate blocuri de parafină sau frotiuri care vor fi păstrate cel puţin 5 ani de la data autorizării, pentru a putea fi examinate la cerere.

   • • Imuno-inteiferenţele

     • - trebuie acordată o atenţie deosebită interferenţelor substanţelor testate cu sistemul imun, care pot determina reacţii adverse nedorite

     • - examinarea macro- şi microscopică a splinei, timusului şi unor ganglioni limfatici, la sfărşitul studiului de toxicitate

     • - dacă sunt evidenţiate unele efecte la nivelul sistemului imun, sunt necesare studii suplimentare în acest sens

   • • Concluziile studiului

3. III. B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere

   Se referă la totalitatea studiilor care evaluează expunerea animalelor adulte (Fo) şi etapele dezvoltării, din momentul concepţiei până la maturitatea sexuală (F1). Pentru a detecta atât efectele imediate ale expunerii animalelor la produsul testat, cât şi pe cele latente, obsevaţiile trebuie efectuate pe parcursul unui ciclu complet de viaţă, adică din momentul concepţiei în prima generaţie (Fo) până la momentul concepţiei în generaţia următoare (F1). În mod convenţional, această secvenţă este

   împărţită în următoarele etape:

   1. A. anterior împerecherii o concepţie (funcţia de reproducere a animalelor adulte, masculi şi femele; dezvoltarea şi maturarea gameţilor; comportamentul la împerechere; fertilitatea)

   2. B. concepţie o implantare (funcţia de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea produsului de concepţie anterior implantării; implantarea)

   3. C. implantare o închiderea palatului dur (funcţia de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea embrionară; formarea principalelor organe)

   4. D. închiderea palatului dur o sfârşitul gestaţiei (funcţia de reproducere a femelelor adulte; creşterea şi dezvoltarea fetală; creşterea şi dezvoltarea organelor)

   5. E. naştere o înţărcare (funcţia de reproducere a femelelor adulte; adaptarea nou-născuţilor la viaţa extrauterină; creşterea şi dezvoltarea puilor înainte de înţărcare)

   6. F. înţărcare o maturitate sexuală (creşterea şi dezvoltarea post-înţărcare; adaptarea la viaţa independentă; atingerea maturităţii sexuale)

      Studiile trebuie să acopere toate etapele procesului de reproducere.

      Animalele utilizate trebuie să fie bine caracterizate din punct de vedere al stării de sănătate, fertilităţii, fecundităţii, prevalenţei malformaţiilor, morţii embriofetale. Animalele trebuie să fie comparabile ca vârstă, greutate şi paritate. Se recomandă utilizarea unor animale tinere, adulte, precum şi femele virgine.

      Studiile trebuie efectuate pe mamifere. Se preferă utilizarea aceleiaşi specii (şi linii) ca şi în alte studii de toxicitate. Cel mai frecvent este utilizat şobolanul. Numai pentru studiile de embriotoxicitate se impune o a doua specie de mamifere, nerozătoare, preferat fiind iepurele.

      Alegerea modelelor de studiu trebuie justificată.

      1. III.B.1. Recomandări generale

         1. a) Dozele:

            doza mare: aleasă pe baza rezultatelor studiilor anterioare de tox1c1tate (toxicitate după doză unică sau doze repetate), farmacocinetică şi/sau farmacodinamie

            • - când aceste date sunt insuficiente, se recomandă efectuarea unui studiu preliminar.

         2. b) Calea de administrare:

            • - calea/căile de administrare preconizată/preconizate pentru administrarea la

              om

            • - se acceptă o singură cale, dacă profilul cinetic este similar pentru diferite căi

              de administrare

         3. c) Frecvenţa administrărilor:

            • - o dată pe zi

            • - în cazuri particulare, administrarea poate fi mai frecventă sau mai rară, în funcţie de farmacocinetica produsului

         4. d) Loturile martor:

            • - lot martor tratat cu vehicul, în acelaşi volum

            • - lot martor netratat - în cazul în care vehiculul determină efecte sau modifică acţiunea substanţei testate.

      2. III.B.2. Fertilitatea  şi  dezvoltarea embrionară precoce pana m momentul implantării - Evaluarea etapelor A şi B ale procesului de reproducere:

         • - femele: efectele asupra ciclului estral, transportului tubar, dezvoltării embrionare în perioada pre-implantare, implantării

         • - masculi: detectarea unor efecte funcţionale - libidou, maturarea epididimală a spermei - care nu pot fi detectate prin examenul histologic al organelor de reproducere în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate

           1. a) Parametrii evaluaţi:

         • - maturarea gameţilor

         • - comportamentul la împerechere

         • - fertilitatea

         • - etapele precoce (anterior implantării) ale dezvoltarii embrionului

         • - implantarea

           1. b) Alegerea speciei:

         • - cel puţin o specie, preferabil şobolanul

           1. c) Numărul de animale:

         • - numărul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistică a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16 - 20 feţi/lot, atât la şobolan, cât şi la iepure)

         • - raportul de împerechere femele:masculi = 1:1

           1. d) Durata administrării: decurge din datele oferite de studiile de toxicitate după doze repetate cu durata de cel puţin o lună:

         • - dacă aceste studii nu au relevat efecte toxice la nivelul organelor de reproducere, administrarea trebuie făcută astfel:

           • - femele: cu 2 săptămâni înainte de împerechere şi continuat cel puţin până la implantare

           • - masculi: cu 4 săptămâni înainte de împerechere şi continuat până la încheierea acesteia (după confirmarea sarcinii)

         • - dacă aceste studii au evidenţiat efecte asupra greutăţii sau histologiei organelor de reproducere Ia femele şi/sau masculi sau dacă rezultatele examinării sunt neconcludente sau lipsesc date, trebuie efectuat un studiu mult mai cuprinzător

           1. e) Sacrificare finală:

      • - femele:

        • - ziua 13-15 de gestaţie: evaluarea fertilităţii (număr de implantări; număr de rezorbţii)

        • - ziua 20-21 de gestaţie: evaluarea avorturilor tardive, moartea fetală, malformaţii structurale

      • - masculi:

        • - în oricare moment după împerechere (numai după confirmarea sarcinii)

          j) Observaţii:

          În timpul studiului:

      • - semnele de toxicitate şi mortalitatea, cel puţin zilnic

      • - greutatea corporală, de 2 ori pe săptămână

      • - consumul de hrană, cel puţin o dată pe săptămână

      • - frotiu vaginal, zilnic, cel puţin în perioada de împerechere

      • - alte observaţii considerate relevante

        La sfârşitul studiului:

      • - examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte

      • - examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor

      • - examen histopatologic al testiculelor, epididimului, ovarelor şi uterului, la toate animalele adulte

      • - număr de spermatozoizi şi viabilitatea lor

      • - număr de implantări; număr de rezorbţii

      • - număr de feţi vii şi morţi

        II.B.3. Dezvoltarea  pre-  şi postnatală  incluzând  şi funcţia  de reproducere  a mamelor - Evaluarea etapelor C - E ale procesului de reproducere (din momentul implantării până la întărcare). Deoarece manifestările induse pot apare tardiv, observatiile pot fi continuate până la atingerea maturitătii sexuale (etapele C -F) 

        1. a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse

      • - exacerbarea toxicităţii comparativ cu femelele negestante

      • - moartea produsului de concepţie în perioada pre- şi postnatală

      • - influenţarea creşterii şi dezvoltării

      • - deficitele funcţionale ale nou-născuţilor incluzând: comportamentul, maturizarea (pubertatea) şi funcţia de reproducere (F1).

        1. b) Alegerea speciei:

      • - cel puţin o specie, preferabil şobolanul

        1. c) Numărul de animale:

      • - numărul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistică a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16 - 20 feţi/lot, atât la şobolan, cât şi la iepure)

        1. d) Perioada de administrare:

      • - femele gestante: din momentul implantării până la sfârşitul perioadei de

        lactatie

        , e) Procedura experimentală:

      • - femelele nasc pe cale naturală şi îşi cresc puii până la înţărcare, când un mascul şi o femelă (F1) proveniţi de la fiecare pereche de părinţi (Fo) sunt selectaţi pentru a creşte supravegheat până la vârsta adultă şi sunt evaluaţi din punct de vedere al funcţiei de reproducere

      1. 1) Observaţii:

         In timpul studiului:

         • - semnele de toxicitate şi mortalitatea, zilnic

         • - greutatea corporală, cel puţin de 2 ori pe săptămână

         • - consumul de hrană, cel puţin o dată pe săptămână, cel puţin până la naştere

         • - durata gestaţiei

         • - parturiţia

         • - alte observaţii considerate relevante

           La terminarea studiului (mame şi, dacă este aplicabil, nou-născuţi):

         • - examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte

         • - examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor

         • - număr de implantări

         • - malformaţii

         • - număr nou-născuţi vii

         • - număr nou-născuţi morţi

         • - greutatea la naştere

         • - supravietuirea, creşterea ş1 greutatea corporală pre- ş1 post-înţărcare, maturizarea şi fertilitatea (F1)

         • - dezvoltarea fizică (F1):

         • - pre-întărcare: greutatea corporală, creşterea părului, erupţia incisivilor

         • - post-întărcare: deschiderea vaginului, formarea şanţului balanoprepuţial asociat cu creşterea nivelului testosteronului, testiculele nefiind încă coborâte în scrot

         • - funcţiile şi reflexele condiţionate

         • - comportamentul

           111.B.4. Dezvoltarea embriofetală -Evaluarea etapelor C - D ale procesului de reproducere

           1. a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse

         • - exacerbarea toxicităţii comparativ cu femelele martor negestante

         • - moartea embriofetală

         • - alterarea creşterii

         • - modificări structurale

      1. b) Alegerea speciilor:

         două specii:

         • - una rozătoare, preferabil şobolanul

         • - una nerozătoare, preferabil iepurele

         • - utilizarea unei singure specii trebuie justificată

      2. c) Numărul de animale:

         • - numărul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistică a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16 - 20 feţi/lot, atât la şobolan, cât şi la iepure)

      3. d) Perioada de administrare:

         • - din momentul implantării (ziua 6-7) până la închiderea palatului dur (ziua

           15-16)

      4. e) Procedura experimentală:

         • - femelele trebuie sacrificate şi examinate cu aproximativ o zi anterior

           parturiţiei fiziologice

         • - toţi feţii trebuie examinaţi din punct de vedere al viabilităţii şi malformaţiilor

         • - la şobolan, 50% din feţii de la aceeaşi mamă sunt examinaţi pentru malformaţiile ţesuturilor moi şi, respectiv 50% pentru malformaţiile scheletale

         • - la iepure, I 00% din feţii de la aceeaşi mamă trebuie examinaţi pentru malformaţiile ţesuturilor moi şi scheletale

      5. f) Observaţii:

         În timpul studiului:

         • - semnele de toxicitate şi mortalitatea, zilnic

         • - greutatea corporală, cel puţin de 2 ori pe săptămână

         • - consumul de hrană, cel puţin o dată pe săptămână, cel puţin până la naştere

         • - alte observaţii considerate relevante

           La terminarea studiului:

         • - examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte

         • - examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor

         • - număr de rezorbţii

         • - număr de feţi vii/morţi

         • - greutatea fetală individuală

         • - malformaţii fetale

         • - evaluarea macroscopică a placentei

      III.B.5. Variante de studiu

      • • Modelul cu un studiu (rozătoare)

        Combinarea perioadelor de tratament pentru studiul de fertilitate şi studiul pre- şi postnatal, reprezinta evaluarea etapelor A - F ale procesului de reproducere. Dacă un astfel de studiu, care include examinări fetale, evidenţiază rezultate clar negative la un nivel suficient de înalt de expunere, nu mai sunt necesare alte studii de toxicitate asupra procesului de reproducere la rozatoare. Examinările fetale pentru anomalii structurale pot fi, totuşi, completate cu unul sau mai multe studii de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale.

        Se impune un studiu privind efectele embriofetale la o a doua specie.

      • • Modelul cu două studii (rozătoare):

      Acesta cuprinde două segmente: (1) studiu de fertilitate şi (2) studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală, dacă acesta include şi examinările fetale.

      Alternativ, femelele tratate în cadrul studiului de fertilitate pot continua tratamentul până la închiderea palatului dur şi feţii vor fi examinaţi conform procedurilor de la studiul de dezvoltare embriofetală. Acesta, combinat cu studiul pre­ şi postnatal, evidenţiază toate aspectele cerute, dar utilizează un număr de animale considerabil mai mic.

      Este necesar un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale la o a doua

      specie.

      Analiza statistică

      Cea mai importantă parte a acestei analize o reprezintă stabilirea relaţiei dintre diferitele variabile şi distribuţia lor, deoarece acestea determină tipul de teste statistice cu ajutorul cărora sunt comparate loturile. De obicei, această distribuţie nu este normală. Alegerea testelor statistice trebuie justificată.

      Prezentarea datelor

      • - prezentarea în formă tabelară a valorilor individuale şi pe loturi

      • - prezentarea în forma tabelară a rezultatelor privind malformaţiile fetale; datele trebuie să fie clare, să identifice femelele care au prezentat feţi cu anomalii, feţii malformaţi şi modificările observate la fiecare dintre aceştia

      • - clasificarea malformaţiilor pe tipuri de anomalii

        1. III.C. Potenţialul genotoxic

           Se referă la totalitatea testelor in vitro şi in vivo care permite detectarea compuşilor care induc deteriorări genetice în mod direct sau indirect, prin diverse mecanisme.

           Evaluarea cuprinzătoare a potenţialului genotoxic este obligatorie.

           Pentru a detecta cu acurateţe toţi agenţii genotoxici relevanţi este necesară efectuarea unei baterii standard de teste in vitro şi în vivo complementare.

           1. III.C.1. Consideraţii generale privind bateria standard de teste de genotoxicitate:

              1. a) Evaluarea inducerii mutaţiilor la bacterii

                 Acest test poate detecta modificări genetice relevante, precum şi majoritatea

                 carcinogenelor genotoxice pentru rozătoare. Testele utilizează câteva linii bacteriene bine caracterizate. Testele se efectuează cu şi fără activare metabolică.

              2. b) Evaluarea inducerii deteriorării ADN-ului pe celule de mamifere. Sunt utilizate următoarele sisteme celulare:

      • - Sisteme care detectează defecte cromozomiale grosiere (test in vitro pentru aberaţiile cromozomiale structurale şi numerice). Cuantificarea aberaţiilor se face prin examinarea microscopică a cromozomilor în metafază. Testele se efectuează cu şi fără activare metabolică.

      • - Sisteme care detectează mutaţiile genice primare (celule de limfom L5 l 78Z de şoarece şi celule de limfoblastom TK6 uman pentru locus-ul tk; celule CHO, V79 sau L5178Y pentru locus-ul hprt; celule AS52 pentru locus-ul gpt); testele se efectuează cu şi fără activare metabolică.

      • - Sisteme care detectează mutaţiile genice şi efectele clastrogene (testul inducerii mutaţiilor Ia locus-ul tk pe celule limfomatoase de şoarece).

        Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile atunci când sunt utilizate împreună cu alte teste de genotoxicitate în cadrul bateriei standard.

        1. c) Teste in vivo

      • - permit detectarea unor agenţi genotoxici care nu au fost relevaţi in vitro

      • - furnizează informaţii despre unii factori (absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia) care pot influenţa activitatea genotoxică a compusului testat

      • - utilizează celule hematopoietice de rozătoare (analiza aberaţiilor cromozomiale pe celule de măduvă osoasă; analiza celulelor micronucleate din măduvă osoasă sau eritrocite din sângele periferic; testul letalităţii dominante)

      1. III.C.2. Bateria standard de teste de genotoxicitate:

         I. Test in vitro pentru mutaţii genice induse la bacterii

         1. 2. Test in vitro pentru evaluarea inducerii aberaţiilor cromozomiale pe celule de mamifere sau un test in vitro pentru evaluarea mutaţiilor pe focus-ul tk pe celule limfomatoase de şoarece

         2. 3. Test in vivo pentru evaluarea aberaţiilor cromozomiale utilizând celule hematopoietice de rozătoare.

            Efectuarea cu acurateţe ştiinţifică a trei teste cuprinse în bateria standard conduce la următoarele două situaţii:

            • • rezultat negativ: argumente suficiente pentru demonstrarea absenţei activităţii genotoxice;

            • • rezultat  pozitiv: în funcţie de indicaţia terapeutică a compusului sunt necesare testări suplimentare extensive.

         Bateria standard este obligatorie. Teste alternative validate pot substitui testele obigatorii doar în situaţii extreme, când unul sau mai multe teste din bateria standard nu pot fi efectuate din motive tehnice.

         IILC.3. Modificări acceptate ale bateriei standard de teste de genotoxicitate:

         1. a) Limitele testelor in vitro pe bacterii

            Circumstanţe în care testele pe bacterii nu relevă informaţii adecvate sau suficiente pentru evaluarea genotoxicităţii:

            • - compuşi cu toxicitate excesivă pentru bacterii (unele antibiotice)

            • - compuşi suspectaţi sau cunoscuţi că interferă cu sistemul de replicare al celulelor de mamifere (de exemplu: inhibitorii topoizomerazei, analogii nucleozidelor, inhibitorii metabolismului ADN-ului)

              În aceste cazuri, trebuie efectuate două teste in vitro pe celule de mamifere, utilizând două tipuri diferite de celule sau se au în vedere două obiective finale diferite (mutaţii genice şi aberaţii cromozomiale).

         2. b) Compuşi a căror structură chimică sugerează activitate genotoxică

            Aceşti compuşi sunt, de obicei, detectaţi prin cele trei teste menţionate în bateria standard. Totuşi, compuşii a căror structură sugerează potenţial genotoxic, dar au prezentat rezultate negative la testele din bateria standard, necesită testare suplimentară. Alegerea testelor suplimentare sau modificarea protocolului unui/unor test/teste depinde de structura chimică, reactivitatea cunoscută şi datele privind metabolizarea compusului.

         3. c) Limitele testelor in vivo

         Compuşi pentru care testele in vivo nu sunt relevante: compuşii care nu se absorb (dovedit de studiile de toxicocinetică sau farmacocinetică) şi, deci, nu ajung în circulaţia sistemică şi nu se distribuie în ţesuturile-ţintă pentru testele de genotoxicitate in vivo (exemplu: substanţe de contrast, antiacide care conţin aluminiu, produse dermatologice cu administrare topică). În cazurile în care nici modificarea căii de administrare nu determină o expunere suficientă a ţesutului-ţintă, evaluarea potenţialului genotoxic se poate baza numai pe testele in vitro.

         dJ·Teste suplimentare de genotoxicitate în relaţie cu potenţialul carcinogen

         • • Dovezi pentru răspunsul tumoral

           Teste de genotoxicitate suplimentare pentru compuşii cu rezultate negative la bateria standard de teste de genotoxicitate, dar cu rezultat pozitiv la testarea in vivo a potenţialului carcinogen, fără o evidenţiere clară a mecanismului non-genotoxic. Se indică:

           • - modificarea condiţiilor de activare metabolică Ia testele in vitro

           • - măsurarea defectelor genetice in vivo la nivelul ţesuturilor-ţintă pentru inducerea tumorilor

         • • Clase de compuşi cu stuctură chimică nouă

         (o clasă nouă din punct de vedere al structurii chimice)

         Dacă nu sunt planificate studii de carcinogenitate in vivo la rozătoare, trebuie efectuate teste de genotoxicitate suplimentare.

         III.C.4. Raportul risc/beneficiu

         Când un produs medicamentos a fost demonstrat ca genotoxic, aceasta indică potenţialul acestei substanţe de a prezenta un risc genetic pentru om şi, în acelaşi timp, un posibil risc tumorigen.

         Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un compus genotoxic trebuie să ţină cont atât de rezultatele testelor de genotoxicitate, dar şi de o serie de factori: farmacocinetica, metabolizarea şi profilul toxicologic general al produsului; indicaţia terapeutică; nivelul expunerii umane; vârsta şi status-ul reproductiv al bolnavului; potenţialul risc al produselor alternative disponibile pentru indicaţia terapeutică respectivă.

      1. III.D. Potenţialul carcinogen

         • • Studiile de carcinogenitate trebuie prezentate în următoarele circumstanţe:

           • - produsul medicamentos va fi administrat cu regularitate pe o perioadă lungă de timp (continuu timp de 6 luni sau intermitent dar frecvent, astfel încât expunerea sa fie similară)

           • - structura chimică sugerează potenţialul carcinogen

           • - risc carcinogen legat de substanţă, rezultat din:

             • - clasa terapeutică (exemplu: clasă terapeutică în care unele produse medicamentoase au potenţial carcinogen)

             • - profilul său toxicologic sau timpul de înjumătăţire lung (ca substanţă netransformată sau ca metaboliţi)

             • - rezultate pozitive la testele de genotoxicitate şi/sau testele de carcinogenitate de scurtă durată

         • • Studiile de carcinogenitate nu sunt necesare când:

           • - substanţa testată va fi administrată la bolnavi cu o speranţă de supravieţuire mai scurtă decât timpul necesar ca o substanţă chimică să inducă efecte carcinogene la om

             -substanţe insolubile care nu se absorb

             1. a) Alegerea speciilor şi tulpinilor animale

                • - 2 specii animale

                • - trebuie evitate speciile şi tulpinile animale cu incidenţă crescută a tumorilor spontane

                • - trebuie alese specii şi tulpini animale cunoscute ca sensibile la unul sau mai multe carcinogene cunoscute

                • - profilul de metabolizare a substanţei la speciile utilizate trebuie să fie similar cu profilul metabolic la om

                • - trebuie folosit un lot martor pentru înregistrarea incidenţei tumorilor spontane

                • - uneori, este necesar un lot martor pozitiv

             2. b) Calea de administrare

                • - calea de administrare propusă pentru administrarea clinică (când este posibil)

             3. c) Frecvenţa administrării:

                • - zilnic

             4. d) Dozele:

                • - trei doze:

         • • doza mare: produce efecte toxice minime (exemplu: scădere ponderală cu 10% sau încetinirea creşterii) sau toxicitate minimă la nivelul organului-ţintă (demonstrată prin modificări fiziopatologice şi, în final, anatomopatologice); când doza toxică este un multiplu foarte mare al dozei terapeutice, se alege o doză echivalentă cu de aproximativ I 00 de ori doza terapeutică la om (când este tehnic posibil)

         • • doza mică: echivalentă cu de 2 - 3 ori doza terapeutică maximă la om sau doza care produce efecte farmacologice la animal

         • • doza intermediară: media geometrică a celor două

           1. e) Vârsta iniţială a animalelor:

           • - studiul trebuie să înceapă cât mai repede după înţărcare

             1. j) Durata studiilor:

           • - 24 de luni la şobolan şi 18 luni la şoarece sau hamster

           • - când rata de supravieţuire este mare, studiile pot fi extinse la 30 de luni la şobolan şi 24 de luni la şoarece sau pe durata medie a vieţii (de exemplu până la 20% supravieţuire la martor)

             1. g) Mărimea loturilor:

                -,minim 50 de animale de acelaşi sex pe lot, pentru fiecare cale de administrare

             2. h) Compoziţia hranei:

           • - standardizată

             1. i) Obiective suplimentare:

           • - date privind absorbţia, distribuţia, metabolizarea, acumularea sau inducţia enzimatică; evaluarea acestora nu trebuie să prejudicieze obiectivul principal al studiului

             1. j) Alte date:

           • - eliminarea variabilităţii legate de factorul "mediu"

           • - repartizarea aleatorie pe loturi; schema de randomizare trebuie precizată

             1. k) Observaţii finale

         • • Autopsia:

           • - toate animalele moarte pe parcursul studiului sau sacrificate din cauza degradării stării generale

           • - toate animalele supravieţuitoare

           • - examen anatomopatologic macroscopic complet

           • - examen hematologic şi biochimic

         • • Examen histopatologic

           • - evaluarea carcinogenităţii:

             ==> Următoarele ţesuturi şi organe de la toate animalele de la doza mare: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mărit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebră (inclusiv măduvă osoasă); hipofiză; timus; trahee; plămâni; inimă; tiroidă; esofag; stomac; intestin subţire; colon; ficat; vezică biliară; pancreas; splină; rinichi; glande suprarenale; vezică urinară; testicule; ovare; uter; creier (secţiuni transversale la trei nivele); ochi; măduva spinării.

             Dacă rezultatele indică apariţia tumorilor la nivelul unuia sau mai multor ţesuturi sau organe, acele ţesuturi şi organe trebuie examinate şi la loturile tratate cu dozele mică şi intermediară, chiar în absenţa leziunilor macroscopice.

             ==>Ţesuturi şi organe de la toate animalele care au prezentat leziuni macroscopice indiferent de tipul acestora

             ==> Ţesuturile şi organele menţionate mai sus de la toate animalele moarte pe parcursul studiului

           • - Evaluarea toxicităţii

             1. l) Raportarea rezultatelor

           • - sistematizate pentru fiecare lot (tratat şi martor), în funcţie de sex

           • - număr de animale examinate şi rezultatele examenului macroscopic individual

           • - număr (şi procent) de animale cu tumori (tipul de ţesut, malign/benign)

           • - distribuţia frecvenţei tumorilor de acelaşi tip sau de tipuri diferite pentru fiecare animal

           • - distribuţia frecvenţei tumorilor maligne pentru fiecare animal

           • - când tumorile nu pot fi enumerate, trebuie folosite următoarele date care să ateste multiplicarea tumorală:

             • - timpul până la fiecare deces

             • - timpul până la apariţia masei tumorale şi progresia sa (eventual, examen histopatologic)

               1. m) Analiza datelor

           • - Evaluarea răspunsurilor:

             • - incidenţa totală a tumorilor la animalele testate

             • - incidenţa tumorilor care implică acelaşi ţesut specific

             • - incidenţa tumorilor considerate maligne

             • - perioada de latenţă a dezvoltării tumorii

             • - evaluarea relaţiei doză-efect

             • - compararea cu lotul martor

           • - Descrierea procedurile statistice

           • - Evaluarea finală:

             • - creşterea incidenţei sau reducerea perioadei de latenţă a dezvoltării tumorilor maligne

             • - creşterea incidenţei tumorilor benigne

             • - inducerea tumorilor la locul injectării (când este cazul)

               Studiile de carcinogenitate de scurtă durată

               Aceste studii nu pot înlocui studiile de carcinogenitate efectuate conform protocolului de mai sus în vederea evaluării potenţialului carcinogen al unei substanţe:

           • - studiile de scurtă durată, pozitive, impun studii pe termen lung

           • - studiile de scurtă durată, negative, nu exclud studiile de lungă durată

      2. III.E. Toleranţa locală

      Toleranţa locală trebuie evaluată anterior primei expuneri umane. Trebuie determinată:

      • - toleranţa la locul (locurile) care vin în contact cu produsul medicamentos ca rezultat al metodei de administrare

      • - toleranţa la locul (locurile) care ajung în contact cu produsul medicamentos în mod accidental, ca urmare a unei expuneri nedorite la produs

        Locul de administrare poate fi organul sau ţesutul care intenţionează să fie ţinta terapeutică (tegumentul pentru produsele dermatologice, ochiul pentru produsele oftalmologice) sau poate fi îndepărtat de ţinta terapeutică a produsului (sistemele transdermice, administrarea i.v.).

        Testele de toleranţă locală pot fi parte a altor studii de toxicitate, dacă administrarea produsului medicamentos se face în condiţii adecvate.

        1. a) Alegerea speciilor

      • - depinde de produsul investigat şi de modelul de studiu ales

      • - o singură specie pentru fiecare tip de test

        1. b) Frecvenţa şi durata administrării:

      • - depind de condiţiile de administrare în clinică

      • - durata nu trebuie să depăşească 4 săptămâni

      • - toleranţa locală după administrare accidentală poate fi testată prin studii după doză unică.

        1. c) Produsul testat:

      • - va fi testată formularea dezvoltată pentru utilizarea la om

      • - lotul martor va primi vehicul/excipienţi

      • - loturi martor pozitiv (substanţe de referinţă), când este cazul

        1. d) Alegerea dozelor

      • - trebuie testată exact concentraţia substanţei active care va fi utilizată în

        clinică

      • - dozele pot fi ajustate prin varierea frecvenţei administrărilor

        1. e) Calea de administrare

      • - de preferat, calea de administrare propusă la om

      • - testarea mai multor căi la acelaşi animal este permisă dacă nu se influenţează

        reciproc şi toleranţa sistemică o permite

      • - administrarea contralaterală a produsului martor este acceptată dacă aceasta nu compromite acurateţea studiului

        1. f) Evaluarea rezultatelor

      • - justificarea alegerii modelului de studiu

      • - evaluarea importanţei clinice a modificărilor apărute

      • - evaluarea reversibilităţii leziunilor induse

        • • Toleranţa oculară

        Produse medicamentoase care se intenţionează a fi administrate la nivelul ochiului:

        1. a) Test de toleranţă oculară în administrare unică (inclusiv evaluarea proprietăţilor anestezice)

      • - pe iepure

      • - un ochi tratat, iar cel contralateral va servi drept martor

      • - examinarea zonelor adiacente: pleoapele, conjunctiva, membrana nictitantă, corneea, irisul

      • - durata observaţiei: cel puţin până Ia 72 de ore post-administrare

      • - concluzia se va baza pe evaluarea reacţiilor observate

      • - avantajele spălării ochiului cu ser fiziologic după administrarea produsului testat va fi inclusă în evaluare, dacă este relevantă

        1. b) Test de toleranţă oculară în administrare repetată

      • - pe iepure

      • - administrare zilnică timp de 4 săptămâni

      • - alegerea modelului de studiu se va baza pe rezultatele testului în administrare

      unică

      - examen histopatologic (după caz)

      Produse care nu se intenţionează a fi administrate la nivelul ochiului, dar

      pentru care se estimează o expunere la acest nivel în cursul utilizării clinice (de exemplu loţiuni şi geluri pentru tratamentul tegumentului feţii, şampoane medicinale etc.):

      •

      clinică.

      • - Test de toleranţă oculară în administrare unică

        Toleranţa cutanată

      • - produse cu administrare topică

      • - produse aplicate pe tegument în vederea obţinerii efectelor sistemice

      • - vehiculi noi

        Trebuie utilizată formularea care se intenţionează a fi administrată clinic. Utilizarea sau nu a pansamentelor ocluzive depinde de modul de utilizare în

        1. a) Toleranţa cutanată în administrare unică:

      • - la iepure, pe tegument epilat intact şi pe tegument epilat şi lezat prin

        abraziune; deoarece abraziunea poate induce hipersensibilitate, utilizarea sa trebuie evaluată de Ia caz la caz.

        • - lot martor: vehicul

        • - evaluare: eritemul, edemul, descuamarea, formarea crustelor şi orice alte leziuni la nivelul tegumentului tratat

        • - durata observaţiei depinde de modificările constatate Ia 24 şi 48 de ore post­ administrare: dacă aceste modificări persistă, perioada de observaţie poate fi prelungită până la 8 zile după administrare

          1. b) T-oleranţa cutanată în administrare repetată:

        • - Ia iepure, pe tegument epilat intact şi tegument epilat lezat prin abraziune

        • - durata administrării: cel mult 4 săptămâni

        • - lot martor: vehicul

        • - evaluare: ca la punctul anterior

        • - examenul histologic: după caz

        • - utilizarea altor specii aP..imale trebuie validată adecvat

          1. c) Potenţialul sensibilizant:

        • - la cobai, utilizând modele de studiu validate

          1. d) Fototoxicitatea şi fotosensibilizarea:

        • - se efectuează dacă există date privind fotoinstabilitatea produsului în condiţiile preconizate pentru utilizarea clinică sau există motive de a suspecta că produsul prezintă o problemă în acest sens (structură similară cu unii agenţi fototoxici/fotosensibilizanţi cunoscuţi)

        • - modele experimentale validate

        • - testarea trebuie efectuată după evaluarea fotostabilităţii şi a spectrului de absorbţie UV ale substanţei

          • • Toleranţa parenterală (intravenoasă, intraarterială, intramusculară, intratecală, subcutanată şi paravenoasă)

            1. a) Specia

        • - alegerea speciilor animale trebuie justificată

          1. b) Locul administrării

      • - în funcţie de calea de administrare: vena auriculară, vena cozii; artera centrală a urechii la iepure, arterele femurale sau alte artere adecvate în funcţie de specie; muşchii dorsali sau femurali; ţesutul subcutanat al peretelui toracic lateral sau alte regiuni adecvate; ţesutul paravenos din vecinătatea unei vene menţionate mai sus

        c} Frecvenţa administrării

      • - doză unică

      • - în anumite situaţii, administrări repetate (7 zile)

      • - compararea cu lotul martor (vehicul), când este necesar

        d} Volumul şi viteza injectării

      • - se ajustează în funcţie de specie

        1. e) Observaţii

      • - doză unică:

        • - examinări repetate până la 48 - 96 de ore post-administrare

        • - în final, examen macroscopic al locului injectării şi ţesuturilor adiacente, urmat de examen histopatologic, dacă este cazul

        • - observarea reversibilităţii modificărilor apărute şi investigaţii suplimentare pot fi cerute după caz

      • - doze  repetate: se respectă procedura menţionată la experimentul în doză unică, aplicată după ultima administrare

        • • Toleranţa rectală

          -Toleranta

          1. a) Specia:

      • - alegerea speciei trebuie justificată

      • - cel mai adesea se utilizează iepurele sau câinele

        1. b) Volumul aplicat:

   7. - volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim

      aplicabil pentru specia aleasă

      c} Frecvenţa administrării:

   8. - 1-2 administrări pe zi, timp de cel puţin 7 zile, în acord cu utilizarea clinică

      d) Observaţii:

   9. - regiunea anală şi sfincterul anal, semnele clinice (semne de durere, stat pe şezut), fecalele (mucus, sânge)

   10. - după ultima administrare: sacrificare, examen macro- şi microscopic al mucoasei rectale

   11. - Potentialul sensibilizant:

   12. - la cobai

   13. - teste validate

       • • Toleranţa vaginală

         -Toleranta:

         1. a) Specia:

   14. - alegerea speciei trebuie justificată

   15. - cel mai adesea se utilizează şobolanul, iepurele sau câinele

       1. b) Volumul aplicat:

   16. - volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasă

       1. c) Frecvenţa administrării:

   17. - 1-2 administrări pe zi, timp de cel puţin 7 zile, în acord cu utilizarea clinică

       1. d) Observaţii:

   18. - regiunea vaginală, semnele clinice (semne de durere, stat pe şezut), secreţia vaginală (sânge, mucus)

   19. - după ultima administrare: sacrificare, examen macroscopic al tractului vaginal şi organelor de reproducere

   20. - examenul histopatologic, după caz

   21. - investigaţii suplimentare (efectul asupra mucusului cervical, acţiunea spermicidă), după caz

   22. - Potentialul sensibilizant:

   23. - la cobai

   24. - teste validate

Documentaţia farmacologică

1. III.F. Farmacodinamie

   1. III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicaţiile terapeutice propuse

      Vor fi prezentate detaliat efectele farmacologice principale, legate de indicaţia terapeutică şi efectele farmacologice secundare, nedorite.

      Se vor face comparaţii cantitative şi calitative cu produse având aceleaşi efecte (cu evaluare statistică a rezultatelor) sau cu datele din literatură.

      Se va calcula DE50.

      IIIF.2. Farmacodinamia generală

      Efectele asupra principalelor aparate şi sisteme: SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muşchi striaţi, muschi netezi, procese metabolice.

      IIIF.3. Interacţiuni medicamentoase

2. III.G. Farmacocinetica

• • Evaluarea nivelelor substanţei active şi metaboliţilor săi, precum ŞI a cineticii sale în sânge, organe şi ţesuturi.

• • Stabilirea relaţiei între toxicitatea la nivelul organului-ţintă şi concentraţiile substanţei în sânge, alte lichide ale organismului, organe şi ţesuturi.

• • Evaluarea posibilei inducţii enzimatice sau acumulării substanţei după administrarea dozelor repetate.

• • Alegerea, pe baza similarităţii farmacocinetice cu omul, a speciilor animale pentru studiile toxicologice.

/II.G.1. Farmacocinetica

1. a) Substanţa testată:

   • - proprietăţi fizico-chimice, date privind stabilitatea substanţei

   • - pentru substanţele marcate radioactiv: poziţia la care s-a efectuat marcarea şi activitatea specifică a materialului radioactiv

2. b) Metode de determinare:

   • - fizice, chimice, biologice

   • - alegerea metodei trebuie justificată

   • - validarea metodei (specificitate, precizie, acurateţe)

3. c) Speciile:

   • - speciile animale utilizate în mod curent în laboratoarele de farmacologie şi toxicologie

   • - un studiul preliminar de farmacocinetică, pe un număr mic de subiecţi umani, poate oferi date importante pentru alegerea speciilor pentru studiile de farmacocinetică după doze repetate

4. d) Administrarea:

   • - dozele şi căile de administrare trebuie să fie, pe cât posibil, cele preconizate pentru om

5. e) Prezentarea rezultatelor:

   • - absorbţia (fracţia absorbită, parametrii farmacocinetici)

   • - distribuţia în principalele organe şi ţesuturi

   • - timpul de înjumătăţire plasmatică

   • - legarea de proteinele plasmatice

   • - caracterizarea profilului metaboliţilor în excreţii (urină, fecale, etc.) şi, când este posibil, identificarea metaboliţilor principali

   • - calea/căile de eliminare a substanţei/substanţelor active şi metaboliţilor (inclusiv aprecieri cantitative)

   • - dacă epurarea biliară este o cale de eliminare principală, trebuie investigată recircularea enterohepatică

   • - investigarea posibilei inducţii enzimatice; dacă aceasta există, evaluarea importanţei sale în contextul indicaţiei terapeutice propuse

   III.G.2. Distributia în tesuturi si organe

   Studiile care evaluează distribuţia în ţesuturi şi organe sunt o componentă importantă a studiilor de farmacocinetică non-clinică.

   • • Studii de distributie tisulară după doză unică Aceste studii sunt obligatorii.

     Pentru majoritatea produselor, studiile de distribuţie tisulară după doză unică, sensibile şi specifice, sunt suficiente, oferind o evaluare adecvată a distribuţiei în ţesuturi şi organe, precum şi a potenţialului de acumulare.

   • • Studii de distributie tisulară după doze repetate

     1. a) Când sunt necesare:

   • • Studiile de distribuţie după doză unică au sugerat că timpul de înjumătăţire al substanţei (şi/sau metaboliţilor) în ţesuturi şi organe depăşeşte semnificativ timpul de înjumătăţire plasmatică al fazei de eliminare şi este de 2 ori mai mare decât intervalul dintre două doze.

   • • Nivelele substanţei (şi/sau metaboliţilor) în faza de platou plasmatic, determinate în studiile de farmacocinetică sau toxicocinetică după doze repetate, sunt semnificativ mai mari decât cele presupuse din studiile de farmacocinetică după doză unică.

   • • Modificările histopatologice observate, reprezentând punctele cnt1ce pentru evaluarea siguranţei, nu au putut fi estimate din studiile de toxicitate de scurtă durată, distribuţie după doză unică şi farmacologice.

   • • Produsul medicamentos se distribuie specific la un anumit organ/ ţesut - ţintă.

     b) Modelul de studiu:

     • - metodele de determinare: utilizarea compusului marcat radioactiv sau metode alternative, sensibile şi specifice

     • - dozele şi speciile trebuie alese în funcţie de circumstanţa care a condus la decizia efectuării studiului

     • - durata administrării: până la atingerea platoului plasmatic - cel puţin o săptămână; cel mult 3 săptămâni

     • - consideraţii privind măsurarea substanţei active netransformate şi/sau metaboliţilor în organele şi ţesuturile unde acumularea este extensivă

   III.G.3. Toxicocinetica

   -. Obiectiv principal:

   Descrierea expunerii sistemice atinsă de animale şi relaţia sa cu doza şi durata administrării.

   • • Obiective secundare:

   1. a) stabilirea relaţiei între expunerea atinsă şi semnele toxicologice observate şi evaluarea semnificaţiei acestor semne pentru siguranţa în administrarea clinică

   2. b) susţinerea alegerii speciilor şi a schemei de administrare în studiile de toxicitate non-clinică

   3. c) să ofere informaţii care, corelate cu semnele de toxicitate, să contribuie la conturarea studiilor de toxicitate non-clinică ulterioare

   Aceste obiective sunt atinse prin calcularea unuia sau mai multor parametri farmacocinetici pe baza măsurătorilor directe efectuate la momente de timp adecvate pe parcursul studiului.

   În mod obişnuit, sunt măsurate concentraţiile plasmatice (sanguine sau serice) ale substanţei netransformate şi/sau metabolitului/metaboliţilor.

   Parametrii farmacocinetici determinaţi curent sunt: aria de sub curba concentraţie-timp (ASC), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi concentraţia plasmatică la un anumit moment de timp după administrarea dozei (Ct)-

   Aceste date pot fi obţinute de la animalele incluse într-un studiu de toxicitate, de la animalele din sub-lotul satelit unui studiu de toxicitate sau din studii separate.

   1. a) Principii generale

      • • Cuantificarea expunerii

        • - concentraţiile plasmatice (sanguine sau serice) şi ASC pentru substanţa activă netransformată şi/sau metaboliţi

        • - concentraţiile tisulare

        • - în anumite circumstanţe, efectele farmacodinamice şi toxicitatea pot oferi informaţii care să susţină expunerea sistemică şi să înlocuiască, astfel, parametrii farmacocinetici

      • • Monitorizarea  toxicocinetică trebuie să stabilească nivelul expunerii atins în timpul studiului şi să ofere date privind posibila nelinearitate a expunerii.

   2. b) Justificarea alegerii schemei de recoltare a probelor biologice

      • - timpii de recoltare a probelor biologice trebuie să fie atât de frecvenţi cât este necesar, dar astfel stabiliţi încât să nu inducă stress suplimentar animalelor

      • - schema de recoltare t·ebuie justificată în legătură cu relevanţa sa pentru estimarea expunerii

   3. c) Dozele:

      • • doza mică: doza lipsită de efecte toxice; expunerea animalelor trebuie să fie egală sau să depăşească cu puţin nivelul maxim de expunere aşteptat (sau cunoscut) la om ; acest lucru nu este totdeauna obţinut; în acest caz, doza mică este aleasă pe considerente toxicologice

      • • doza intermediară: expunerea trebuie să reprezinte un multiplu adecvat (sau submultiplu) al expunerii la doza mică (mare), în funcţie de obiectivele studiului de toxicitate

      • • doza mare: adesea, determinată pe considerente toxicologice

      • • când absorbţia unui compus limitează expunerea la acesta şi/sau la metabolit/metaboliţi, cea mai mică doză care produce maximum de expunere trebuie acceptată drept doza mare

      • • atenţie deosebită trebuie acordată interpretării rezultatelor toxicologice când cinetica la dozele alese este neliniară

   4. d) Numărul de animale/lot:

      • - adecvat ales pentru a oferi date relevante pentru evaluarea riscului

      • - determinările toxicocinetice pot fi efectuate pe toate animalele sau pe un număr reprezentativ de animale din studiul de toxicitate respectiv sau pe loturi satelite

      • - în mod obişnuit, se fac determinări la ambele sexe

   5. e) Factorii care pot influenta evaluarea datelor:

   • - diferenţele între specii din punct de vedere al legării de proteinele plasmatice, acumulării în ţesuturi şi organe, proprietăţilor receptorilor, profilului metabolic

   • - activitatea farmacologică şi profilul toxicologic al metaboliţilor, antigenitatea produselor obţinute prin biotehnologie

6. f) Calea de administrare g)Determinarea metabolitilor:

• - produsul administrat este un pro-drug

• - metabolizarea conduce la unul sau mai mulţi metaboliţi activi

• - compusul se metabolizează extensiv, iar măsurarea concentraţiilor plasmatice/tisulare ale metabolitului principal este singura modalitate de estimare a expunem

  1. h) Evaluarea statistică a datelor:

• - din cauza variabilităţii mari intra- şi inter-individuale şi a numărului mic de animale incluse în studiile toxicocinetice, nu se impune un înalt nivel de precizie

• - se pot calcula media, mediana şi coeficientul de variaţie

• - transformarea logaritmică a datelor trebuie argumentată

  1. i) Metoda analitică de dozare a substantei active şi/sau metabolitilor

• - metoda trebuie validată din punct de vedere al specificităţii, sensibilităţii (limita de cuantificare), linearităţii, acurateţei, preciziei

• - dacă substanţa este un racemic, trebuie justificată alegerea analitului (racemic sau enantiomeri)

  1. j) Studiile de toxicitate care pot cuprinde evaluarea toxicocinetică

• - toxicitatea după doză unică: aceste studii sunt efectuate, adesea, în fazele precoce ale cercetării produsului şi, deci, nu este posibilă monitorizarea toxicocinetică

• - toxicitatea după doze repetate

• - toxicitatea asupra procesului de reproducere

• - potenţialul genotoxic: pentru studiile in vivo cu rezultate negative este utilă demonstrarea expunerii sistemice la specia utilizată sau caracterizarea expunerii la nivelul ţesutului-ţintă

• - potenţialul carcinogen

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Documentaţia clinică trebuie să prezinte efectele terapeutice, mecanismul de acţiune, farmacocinetica şi reacţiile adverse ale unui produs medicamentos.

Toate cercetările la om trebuie să respecte principiile de etică ale medicinei

umane.

Evaluarea unei cereri de autorizare de punere pe piaţă se bazează pe studiile

clinice efectuate în scopul determinării eficacităţii şi siguranţei produsului medicamentos în condiţii normale de utilizare, pentru indicaţia/indicaţiile terapeutică/terapeutice pentru care a fost utilizat la om.

Avantajele terapeutice trebuie să fie superioare riscurilor potenţiale.

Un studiu clinic este orice investigaţie făcută asupra unui subiect uman cu intenţia de a descoperi sau verifica efectele farmacologice ale unui produs investigat şi/sau de a constata reacţiile adverse ale unui astfel de produs şi/sau de a studia absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia produsului investigat în scopul constatării siguranţei şi/sau eficacităţii acestuia.

Toate fazele investigaţiei clinice, incluzînd şi studiile de bioechivalenţă, vor fi elaborate, implementate şi raportate în conformitate cu "Regulile de bună practică în studiul clinic şi Normele de aplicare".

Acţiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea va fi demonstrată prin:

• - relaţia doză-efect şi variaţia în timp

• - justificarea dozei şi a condiţiilor de administrare

• - mecanismul de acţiune, dacă este posibil

  Va fi evaluată acţiunea farmacodinamică nelegată de eficacitate. Pentru fiecare studiu vor fi prezentate următoarele date:

• - rezumatul

• - protocolul studiului clinic

• - rezultatele, incluzând:

  • - caracteristicile populaţiei studiate

  • - rezultatele relevante pentru eficacitate

  • - rezultatele clinice şi paraclinice relevante pentru siguranţa în administrare

  • - evaluarea rezultatelor

• - concluziile

• - bibliografia (dacă este cazul)

• - tabele recapitulative

  IVA.2. Farmacocinetica

  • • Caracteristicile farmacocinetice studiate:

    1. a) Absorbţia

       Trebuie caracterizate viteza şi mărimea absorbţiei substanţei/substanţelor

       active.

       Trebuie determinaţi, cel puţin următorii parametri farmacocinetici:

• - concentraţia plasmatică maximă (Cmax)

• - timpul de atingere a acesteia (Tmax)

• - aria de sub curba concentraţie-timp (ASC)

  1. b) Distribuţia

• - legarea de proteinele plasmatice (procentul şi caracteristicile legării)

• - distribuţia în lichidele biologice accesibile investigaţiilor (LCR, lichid sinovial)

• - concentraţiile tisulare (deşi dificil de măsurat, în anumite cazuri sunt necesare pentru elucidarea unor probleme legate de eficacitate sau siguranţă)

  1. c) Eliminarea

• - metabolizarea

• - excreţia (de exemplu: eliminarea urinară cumulativă, clearance-ul renal, timpul de înjumătăţire al eliminarii)

  1. d) Interacţiunile farmacocinetice

  • • Consideraţii generale privind metodologia:

  1. a) Schema de administrare

• - studii uni-doză

• - studii multi-doză

  1. b) Subiecţii

• - ·studii iniţiale efectuate pe un număr limitat de voluntari sănătoşi adulţi, în condiţii bine definite şi controlate; când administrarea substanţei presupune un risc major pentru voluntarii sănătoşi (exemplu: citostatice) studiul este efectuat pe pacienţi cu afecţiunea pentru care se consideră că este indicat produsul testat

• - studii ulterioare pe pacienţi cu afecţinea pentru care se presupune că este indicat produsul testat

• - studii pe grupuri speciale de pacienţi (vârstnici, insuficienţă renală/hepatică)

  1. c) Metodologia

• - schema de recoltare a probelor biologice (sânge, urină)

• - stabilitatea substanţei în timpul recoltării şi păstrării probelor

• - metodele analitice validate

• - interpretarea datelor - metodele matematice utilizate

• - prezentarea şi evaluarea rezultatelor

  Pentru fiecare studiu trebuie prezentate următoarele date:

• - rezumatul

• - protocolul studiului clinic

• - rezultatele

• - concluziile

• - bibliografia (dacă este cazul)

• - tabele recapitulative

  1. IV A.3. Interacţiuni

     Sunt considerate "interacţiuni" modificările farmacodinamice şi/sau farmacocinetice ale unui produs medicamentos cauzate de administrarea concomitentă a altui produs medicamentos sau de unii factori alimentari sau sociali (exemplu: tutun, alcool).

     1. a) interacţiuni relevante clinic (deosebirea interacţiunilor detectabile clinic de interacţiunile relevante clinic)

        O interacţiune este "relevantă clinic" în următoarele situaţii:

• - când modifică activitatea terapeutică şi/sau toxicitatea produsului medicamentos studiat în aşa măsură încât să implice modificarea dozei sau intervenţia medicală

• - când două produse medicamentoase care interacţionează sunt administrate concomitent pentru aceeaşi indicaţie terapeutică

  1. b) interacţiuni farmacodinamice

  2. c) interacţiuni farmacocinetice

• - absorbţie

• - distribuţie

  eliminare:

  • - metabolizare

  • - excreţie renală

  • - excreţie hepatică/biliară

1. IV.B. Experienţa clinică

   Documentaţia trebuie să prezinte întrega experienţă clinică, inclusiv studiile nefinalizate.

   1. IV.B.1. Studii clinice

      Raportul fiecărui studiu clinic trebuie să conţină următoarele părţi:

      • - rezumatul

      • - prezentarea detaliată a principalelor puncte ale cercetării sau protocol complet

      • - rezultatele finale, incluzând:

      • - caracteristicile populaţiei studiate

      • - rezultatele privitor la eficacitate:

        • - monitorizarea clinică şi biologică

        • - principalii parametri de eficacitate

        • - alţi parametri

      • - rezultatele clinice şi biologice privitor la siguranţa în administrare

      • - evaluarea statistică a rezultatelor

      • - prezentarea datelor individuale în forma tabelară, inclusiv rezultatele monitorizării clinice şi paraclinice (formularul de raportare a cazului)

      • - discutarea rezultatelor

      • - concluziile Anexele:

      • - protocolul studiului clinic (dacă nu a fost inclus anterior)

      • - foile de observaţie individuale

      • - toate rezultatele individuale

      • - bibliografia

   2. IV.B.2. Experienţa post-autorizare (dacă există)

      • - reacţiile adverse, monitorizarea evenimentelor, rapoarte

      • - numărul de pacienţi expuşi

   3. IV.B.3. Experienţa publicată şi cea nepublicată (alta decât cea de la punctul 1)

      • - scurtă informare asupra studiilor aflate în desfăşurare şi, respectiv, studiile incomplete (incluzând motivul pentru care studiile nu au fost completate cu toate detaliile)

      • - orice alte informaţii importante

   4. IV.B.4. Alte date

Consideraţiile generale privind structura şi conţinutul raportului unui studiu clinic sunt următoarele:

1. 1. Informaţii prezentate pe prima pagină ("pagina de titlu")

   • - titlul studiului

   • - denumirea produsului medicamentos investigat

   • - indicaţia terapeutică studiată

   • - numele sponsorului

   • - identificarea protocolului (cod sau număr)

   • - faza studiului clinic

   • - data începerii studiului (înrolarea primului subiect)

   • - data întreruperii premature a studiului (dacă este cazul)

   • - data terminării studiului (ultimul subiect care termină studiul)

   • - numele şi afiliaţia investigatorului principal/monitorului din partea sponsorului

   • - declaraţia pentru certificarea respectării GCP, inclusiv arhivarea documentelor

2. 2. Rezumat (maximum 3 pagini)

3. 3. Cuprins

4. 4. Abreviaţii şi definiţii

5. 5. Consideraţii etice

6. 6. Informaţii despre investigator/investigatori şi date administrative

7. 7. Introducere

8. 8. Obiective

9. 9. Protocol

   • - prezentarea generală a tipului şi proiectului studiului

   • - comentarea alegerii modelului de studiu, inclusiv alegerea loturilor

martor

• - selecţia subiecţilor: criterii de includere/excludere/retragere

• - tratament (produsele administrate):

  • - produsele medicamentoase: calea de administrare, doza şi schema de administrare

  • - identificarea produselor (formulare, concentraţie, serie)

  • - randomizarea

  • - selecţia dozei şi momentul administrării pentru fiecare subiect

  • - sistemul "orb"

  • - tratamente anterioare sau concomitente

  • - complianţa

• - parametrii de eficacitate şi siguranţă

• - asigurarea calităţii

• - metodele statistice

• - modificările survenite

  1O. Pacienţii:

  • - repartizarea pe loturi

  • - deviaţii de la protocol

11. Evaluarea eficacităţii:

• - prezentarea datelor care trebuie analizate

• - caracteristici demografice

• - măsurarea complianţei la tratament

• - rezultatele privind eficacitatea:

  • - analiza eficacităţii

  • - interpretarea statistică

  • - prezentarea rezultatelor individuale în forma tabelară

Capitolul II

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE

Partea I. Rezumatul dosarului

I A. Date administrative

Se aplica prevederile de la cap.I.

1. I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

   1. I.B.1.1. Denumirea produsului

l.B.1.2. Compoziţia cantitativă şi calitativă a produsului finit, DCl-ul sau denumirea chimică pentru substanţele active şi excipienţi

Pentru radionuclizi se prezinta detalii privind sursa lor, adică dacă se foloseşte material de fisiune sau de iradiere (ţintă).

Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adaugate şi alte unităţi) la o anumită dată şi la o anumită oră, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat şi fusul orar folosit ( de exemplu GMT/CET).

1. I.B.1.3. Forma farmaceutică (incluzând şi calea de administrare)

2. I.B.1.4. Date clinice

   1. I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice

   2. I.B.1.4.2. Doze şi mod de administrare pentru adulţi şi, unde este cazul, pentru copii şi/sau vârstnici

      l.B.1.4.3. Contraindicaţii

      1.B.1.4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (manipularea produselor radiofarmaceutice se face numai de către persoane autorizate şi cu respectarea reglementărilor legale în domeniu)

      I.B.1.4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase sau alte interacţiuni

      1. 1.B.1.4.6. Sarcina şi alăptarea

      2. 1.B.1.4.7. Efecte asupra îndemânării de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

      3. 1.B.1.4.8. Reacţii adverse (frecvenţa şi gravitatea)

      4. 1.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgenţă, antidoturi)

3. I.B.1.5. Proprietăţi farmacologice I.B.1.5.1.Proprietăţi farmacodinamice

   1.B.1.5.2. Proprietăţi farmacocinetice

   1.B.1.5.3. Date preclinice de siguranţă.

   I.B.1.5.4. Dozimetria radiaţiilor; se prezintă datele referitoare la dozele de radiaţii absorbite (în mGy/MBq) în acord cu schemele Dozimetriei Medicale a Radiaţiei Interne (MIRD). Echivalentul dozei absorbite (EDE) - în mSv/MBq - se calculează utilizând factori curenţi de greutate conform prevederilor Comisiei Internaţionale pentru Protecţie Radiologică (ICRP 60)

4. I.B.1.6. Particularităţi farmaceutice

   I.B.1.6.L Lista excipientilor

   1.B.1.6.2. Incompatibilităţi (majore)

   I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau reconstituire sau după prima deschidere a flaconului)

   1.B.1.6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

   I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

   I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

5. I.B.1.7. Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

6. I.B.1.8. Numărul din registrul produselor medicamentoase

7. I.B.1.9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări

8. I.B.1.10. Data revizuirii textului

LB.2.Prospectul pentru pacient, machetă de ambalaj primar şi secundar (pentru fiecare mărime de ambalaj)

I.B.3. RCP-urile aprobate în ţările UE, SUA, Canada

Notă. Pentru produsele străine prospectul şi RCP, trebuie prezentate în limba română în 3 exemplare precum şi în limba engleză sau franceză, pe hârtie şi pe suport magnetic (fişier în format Microsoft Word97).

I.C. Rapoartele experţilor

Se aplică prevederile de la cap.I.

Partea a II-a - Documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică

1. II.A. Compoziţie

   II.A. I. Compoziţia produsului finit: date calitative şi cantitative complete

   Pentru radionuclizi se prezintă detalii privind sursa lor, adică dacă se foloseşte material de fisiune sau de iradiere (ţintă).

   Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adaugate şi alte unităţi) la o anumită dată şi la o anumită oră, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat şi fusul orar folosit ( de exemplu GMT/CET).

   Unde este cazul, trebuie declarată proporţia de izotopi inactivi în purtător (activitatea specifică, rară purtător sau cu purtător adăugat).

   Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat orice compus adaugat ( de exemplu clorura stanoasă pentru reducerea pertechnetatului din eluatul de la un generator de technetiu 99mTc) şi trebuie descrisă manipularea de bază pentru radiomarcare. Trebuie să existe specificaţiile necesare mediului de radiomarcare (de exemplu puritate, pH).

   1. 11.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compoziţia calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)

      După radiomarcare trebuie luată în considerare şi validată, dacă este cazul, compatibilitatea produsului cu flacoanele şi dopurile. Se descrie ecranarea specială a radiaţiilor.

   2. 11.A.3. Formula produsului utilizat în experimentul clinic

   3. 11.A.4. Dezvoltarea farmaceutică

      • - explicarea alegerii formulării şi compoziţiei

      • - explicarea alegerii procesului de fabricaţie

      • - comentarii asupra: substanţei active, excipienţilor, produsului finit

      • - eventuala utilizare a supradozării

      • - explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbţiei componentelor de către container, posibilitatea cedării unor componente din materialul de ambalare

      • - aspecte specifice pentru forme lichide si semi-lichide

      • - aspecte specifice pentru forme critice

      • - procedura de radiomarcare a kit-urilor radiofarmaceutice să fie corespunzătoare şi demonstrată prin utilizarea limitelor extreme de volum şi activitate ale soluţiilor de marcare recomandate; trebuie demonstrată stabilitatea radiomarcării; se acordă atenţie purităţii chimice şi radiochimice şi studiilor de biodistribuţie; specificaţiile pentru materialul radioactiv necesar pentru radiomarcarea kit-urilor trebuie să fie precizate

      • - aspecte specifice pentru alte forme dozate: în cazul generatoarelor trebuie să se demonstreze că instrucţiunile de lucru sunt corespunzătoare şi trebuie discutată alegerea adcvată a eluanţilor reprezentativi

2. II.B. Metodă de preparare

   Se aplică prevederile de la cap. I.

   11.C. Controlul materiilor prime

   II.C. l. Substanţe active (declararea producătorului)

   1. II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutină

      .- discutarea diferenţelor, dacă există, între nivelele de impurităţi din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice şi seriile de producţie

3. II.C. 1.1.1. Substanţă activă descrisă în farmacopee

   • - existenţa certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană

   • - prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)

11.C. l. l .2 Substanţă activă nedescrisă în farmacopee

• - existenţa Dosarului Substanţei Active [Drug Master File (DMF)] sau date ştiinţifice despre substanţa activă

• - caracteristici

• - teste de identificare

• - teste de puritate (inclusiv limitele pentru impurităţile definite, totale sau unice şi limite pentru o singură impuritate nedefinită sau limite pentru totalul impurităţilor nedefinite; impurităţile potenţiale şi efective trebuie luate în considerare nu numai prin efectul direct asupra pacientului, dar şi prin posibilă lor influenţă asupra purităţii radiochimice şi/sau a biodistribuţiei produsului)

• - teste fizice

• - teste chimice

• - alte teste

  • - pentru radionuclizi trebuie descrise metodele de control şi specificaţiile pentru materialul ţintă de iradiere

  • - pentru radionuclizi trebuie precizate: natura radionuclidului; dacă este fără purtător sau cu purtător adăugat; activitatea specifică; impurităţile radionuclidice

11.C. l.2. Date ştiinţifice (cu excepţia substanţelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)

-nomenclatură (DCI, nume chimice, alte nume, cod de laborator; pentru radionuclizi se folosesc convenţiile de nomenclatură standard pentru identificarea izotopilor)

-descriere (forma fizică, formula de structură, inclusiv date conformaţionale pentru macromolecule: pentru kit-uri radiofarmaceutice se prezintă formulele structurale ale Iigandului înainte şi după radiomarcare, unde este posibil, formula moleculară, masa moleculară relativă, chiralitatea)

-fabricaţie

• - numele şi adresa sursei de fabricaţie (pentru radionuclizi trebuie inclusă sursa oricăror materiale şi locuri ţintă de iradiere)

• - calea de sinteză sau fabricaţie

• - descrierea procesului

• - catalizatori

• - etape de purificare

  -controlul de calitate în timpul fabricaţiei

• - materii prime

  în cazul radionuclizilor trebuie incluse materialele ţintă de iradiere

• - testele de control ale produşilor intermediari (unde este cazul)

  -dezvoltarea chimică (pentru radionuclizi)

• - dovedirea structurii chimice (calea de sinteză, intermediarii cheie, analiza elementară, spectrometrie de masă, RMN, IR, UV şi altele)

• - potenţialul izomerism

• - caracterizarea fizico-chimică (solubilitate, caracteristici fizice, polimorfism, pKa, pH şi altele)

• - caracterizarea completă a materialului primar de referinţă

• - validarea analitică şi comentarii privind alegerea testelor de rutină şi a standardelor (de exemplu standarde de lucru)

• - transformări nucleare, inclusiv transformări nedorite care se pot produce în condiţiile de iradiere utilizate datorită impurităţilor izotopice prezente în materialul ţintă

• - condiţii de iradiere, inclusiv efectul variaţiilor asupra reacţiilor nucleare

• - procese de separare (descriere şi validare)

  -impurităţi

• - impurităţi potenţiale provenite de la calea de sinteză

• - impurităţi potenţiale apărute în timpul procesului de producţie şi de purificare

• - pentru produsele radiofarmaceutice trebuie discutate impurităţile radionuclidice şi radiochimice ; de asemenea trebuie discutată potenţiala scurgere a radionuclidului mamă în sistemele de generatoare

-validarea metodelor de analiză

-studii de stabilitate

-buletine de analiză

11.C.2. Excipienţi (cu menţionarea producătorilor)

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutină

• - excipienţi descrişi în farmacopee sau

• - excipienţi nedescrişi în farmacopee

  • - caracteristici fizice

  • - teste de identificare

  • - teste de puritate cu limite pentru impurităţi definite totale sau unice şi impurităţi nedefinite unice sau totale

  • - teste fizice

  • - teste chimice

  • - alte teste

  • - dozări şi/sau alte evaluări (unde este cazul)

11.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru excipienţi folosiţi pentru prima dată la fabricarea produselor medicamentoase

Buletine de analiză

1. II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)

   - declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate injectabile)

   1. II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutină

      • - tip de material

      • - elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)

      • - schiţa containerului

      • - specificaţii de calitate

      • - proceduri de testare

   2. II.C.3.2. Date ştiinţifice

      • - certificat de conformitate pentru materialul de execuţie a containerului

      • - compoziţia materialului (cu eventuali aditivi)

      • - descrierea ecranării speciale a radiaţiilor Buletine de analiză

ILD. Controlul produşilor intermediari (dacă este cazul)

Trebuie facută distincţie între controalele din timpul procesului tehnologic şi testele de control asupra produşilor intermediari.

11.E. Controlul produsului finit

II.E. l. Specificaţii şi teste de rutină pentru produsul finit

1. II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare

   1. a) Parametri de calitate referitori la:

      • - forma farmaceutică

      • - compoziţia chimică

        • - substanţa activă (identificare, dozare)

          pentru radionuclizi se cere inclusiv activitatea

          specifică

        • - excipienţi

        • - conservant, stabilizant (identificare, dozare)

        • - alţi excipienţi (identificare)

        • - puritate chimică, radiochimică şi radionuclidică

        • - impurităţile radionuclidice care pot fi prezente şi schimbarea nivelelor acestor impurităţi in timpul perioadei de valabilitate a produsului

          prezenţa radionuclizilor mamă şi fiică în eluatele generatoarelor

        • - test de urmărire a formarii kit-urilor radiofarmaceutice după radiomarcare

        • - produşi înrudiţi

        • - produşi de degradare

        • - siguranţa produsului

          • - sterilitate

          • - contaminare microbiană

          • - endotoxine bacteriene

          • - impurităţi pirogene

        • - toleranţa locală

          Trebuie declarate care sunt testele de control efectuate înainte de eliberarea produsului radiofarmaceutic pentru utilizare şi care sunt testele care sunt finalizate după eliberarea produsului; ultimele trebuie justificate.

   2. b) Limite de admisibilitate

      • - conform prevederilor farmacopeelor

      • - conform unor prevederi speciale

   3. c) Metodologie de control

      • - principiul metodei

      • - formula de calcul

      • - echipamentul folosit

      • - spectrul anexat

      • - cromatograma de referinţă anexată

   4. d) Validarea analitică

      • - protocol experimental

      • - rezultate

      • - spectre, cromatograme de referinţă

      • - interpretarea rezultatelor Buletine de analiză

        Analiza seriilor

      • - serii testate (data de fabricaţie, loc de fabricaţie, mărimea seriei şi utilizarea seriilor)

      • - rezultate obtinute

      • - materiale de referinţă (rezultate analitice)

11.F. Testarea stabilităţii

ll.F. l. Testarea stabilităţii substanţei active

• - model de dezintegrare radioactiva

• - pentru generatoare trebuie discutată influenţa îmbatrânirii şi frecvenţa eluţiilor asupra calităţii eluatului

• - seriile testate

  • - număr

  • - tip (industrial, pilot, experimental)

  • - ambalaj

  • - metodologia de testare

    • - în condiţii de stress

    • - în condiţii accelerate

    • - în timp real

    • - testarea fotostabilităţii

  • - specificaţia de calitate

  • - procedeele analitice de testare

  • - tipul de metodă:dozarea şi determinarea produşilor de degradare

  • - validarea

  • - rezultatele testelor

  • - concluziile producătorului

    • - condiţii de depozitare pentru perioada de retestare

    • - termen de retestare propus

  • - studii de stabilitate în curs de desfăşurare

  • - producătorul substanţei active

  • - locul de producţie

  • - varianta/variantele de sinteză

11.F.2. Testarea stabilităţii produsului finit

• - seriile testate

• - număr

• - tip (industrial, pilot, experimental)

• - ambalaj

• - metodologia de testare

  • - în condiţii accelerate

  • - în timp real

  • - testarea fotostabilităţii

• - specificaţia de calitate

• - caracteristici studiate

  • - fizice, chimice, microbiologice

  • - caracteristicile ambalajului (interacţiuni ale recipientului sau dispozitivului de închidere cu produsul)

• - procedeele analitice de testare

  • - descriere

  • - validare

• - rezultatele testelor

• - concluziile producătorului

  • - condiţii de depozitare pentru perioada de valabilitate

  • - termen de valabilitate propus

• - locul de producţie pentru produsul finit

• - studii de stabilitate pentru soluţia reconstituită (în cazul kit-urilor radiofarmaceutice trebuie dovedită stabilitatea produsului radiomarcat, luând în considerare produşii de degradare radiochimică şi radionuclidică şi realizarea biodistribuţiei; pentru stabilirea perioadei de valabilitate maxime a produsului radiomarcat reconstituit se testează utilizarea volumului şi a conţinutului minim şi maxim a radionuclidului din mediul de reconstituire)

• - metodologie de testare

• - studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)

  • - metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate

Se aplică prevederile de la cap.I.

II.H. Alte informaţii

• - Date legate de evaluarea riscului de mediu pentru produsele radioactive şi pentru cele care conţin sau constau din organisme modificate genetic

• - Informaţii neacoperite de părţile anterioare referitoare la testele analitice utilizate pentru dezvoltarea farmaceutică a produsului, studii privind metabolismul şi biodisponibilitatea etc. De asemenea, se prezintă datele privind producţia, data de calibrare şi data de utilizare; trebuie comentată relaţia dintre aceste date şi influenţa asupra specificaţiei produsului (de exemplu în cazul purităţii radionuclidice). Se prezintă calibrarea detectorului de radionuclizi şi sursele primare de referinţă cu care sunt calibrate detectoarele.

• - Interacţiuni

  • - pentru substanţa activă

  • - interacţiuni cu alte medicamente sau cu alimente, alcool.

Partea a III-a. Documentaţie toxicologică şi farmacologică Documentaţia toxicologică

II/A.Toxicitatea după doză unică/doză repetată

Se aplică prevederile de la cap.I.

Durata studiilor trebuie corelată cu perioada utilizării clinice a produsului radiofarmaceutic [de exemplu pentru o administrare unică la om (o singură zi), durata studiului de toxicitate trebuie să fie de 2 săptămâni, dar observarea efectelor adverse poate continua pentru o perioadă de timp mai îndelungată].

III .B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere

În general, studiile de toxicitate asupra procesului de reproducere se pot limita, în mod justificat, la evaluarea efectelor asupra fertilităţii.

Deşi produsele radiofarmaceutice nu sunt recomandate, în mod obişnuit, femeilor potenţial gravide, în anumite situaţii sunt necesare studii complete privind toxicitatea asupra procesului de reproducere (de exemplu: un produs radiofarmaceutic destinat administrărilor repetate la femei aflate în perioada fertilă). Aceste studii trebuie efectuate conform prevederilor de la cap.I.

III.C. Potenţialul genotoxic

Se aplică prevederile de la cap.I. pentru un echivalent neradioactiv al produsului cercetat.

III.D. Potenţialul carcinogen

Se aplică prevederile de la cap.I.

In cazul în care studiile de carcinogenitate nu au fost efectuate, acest fapt trebuie precizat cu claritate în rezumatul caracteristicilor produsului.

Documentaţia farmacologică

III.F. Farmacodinamia

In cazul produselor radiofarmaceutice se estimează absenţa efectelor farmacodinamice măsurabile, fapt care poate fi dedus din testele de toxicitate. Totuşi, trebuie efectuate studii non-clinice (preclinice) care să confirme absenţa efectelor farmacologice asupra principalelor aparate şi sisteme (SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muşchi striaţi, muşchi netezi, procese metabolice).

III.G. Farmacocinetica

Trebuie prezentate informaţii privind distribuţia, eliminarea şi parametrii farmacocinetici principali ai substanţelor radiomarcate. De asemenea, trebuie furnizate datele relevante privind absorbţia şi biotransformarea substanţelor radiomarcate (când este cazul).

Studiile trebuie efectuate în acord cu prevederile de la cap.I.

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Se aplică prevederile de la cap.I., cu următoarele precizări:

Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic diferă de produsele radiofarmaceutice terapeutice. Implicit, documentaţia clinică pentru aceste produse va prezenta anumite particularităţi, şi anume:

• - produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic sunt parte a unui sistem diagnostic în care alţi factori (aparatura, schema de timp etc.) au un rol important, care trebuie prezentat

• - produsele radiofarmaceutice terapeutice vor fi evaluate clinic conform prevederilor pentru un produs medicamentos (neradioactiv) care conţine o entitate chimică nouă

1. IV.A. Farmacologia clinică

   Aceste studii vor fi efectuate, dacă este posibil, pe pacienţi.

   IVA.1. Farmacodinamia

   Este de aşteptat ca majoritatea produselor radiofarmaceutice să nu prezinte acţiune farmacologică.

   Monitorizarea subiecţilor trebuie să se facă pe o perioadă lungă de timp, care să permită evidenţierea şi evaluarea tuturor posibilelor efecte la nivelul principalelor aparate şi sisteme. Trebuie raportate toate evenimentele adverse, consemnându-se natura şi frecvenţa acestora.

   IVA.2. Farmacocinetica

   Studiile trebuie efectuate astfel încât să releve datele necesare pentru calcularea dozelor de radiaţii, precum şi datele privind stabilitatea in vivo a radionuclidului/complexului purtător.

2. IV.B. Experienţa clinică

Studiile clinice trebuie să demonstreze siguranţa în administrare şi valoarea produsului radiofarmaceutic ca agent de diagnostic sau terapeutic. Pentru demonstrarea eficacităţii este recomandată compararea cu alte produse radiofarmaceutice sau cu anumite proceduri relevante. În particular, produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic pot necesita compararea cu anumite tehnici alternative.

Capitolul III

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN

Partea I: Rezumatul dosarului

Se aplică prevederile de la cap. I.

Partea a II-a: Documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică

IIA. Compozitie

II.A. I. Compoziţia produsului biologic

• - enumerarea tuturor substanţelor incluse în compoziţia produsului

• - precizarea cantităţii lor exprimate în unităţi de măsură specifice sau formula procentuală

• - rolul fiecărui component

standarde în funcţie de care se caracterizează aceste componente

11.B. Metoda de preparare

Se aplică prevederile de la cap. I.

II.C. Producţia şi controlul materiilor prime

I.Identificarea materiei prime

1. a) Materie de origine umană (sânge sau plasmă) se anexează Dosarul Plasmei redactat conform recomandărilor OMS şi Consiliului Europei (de exemplu, identificarea centrelor de colectare a sângelui, chestionar medical aplicat înaintea donării, criterii de includere/excludere de la donare, metoda de colectare, volumul stocurilor, transportul şi condiţiile de depozitare înainte de fracţionare, testarea donărilor individuale şi pentru stocuri de plasmă, trusele utilizate pentru testare şi caracteristicile de performanţă ale acestora, sistemul de înregistrare şi securizare în situaţii de urgenţă (de înregistrare şi de feed-back )

2. b) Descrierea tulpinii bacteriene/virale (nume, origine, istoric, teste de identificare, caracterizarea lotului de sămânţă primar, secundar)

3. c) În cazul produselor obţinute prin tehnologie recombinantă: strategia de izolare a genei de interes, nume, origine, structura vectorului şi introducerea, fuziunea şi clonarea în celula gazdă, expresie genetică, numar de copii, stabilitatea genetică în timpul producţiei şi al stocării etc.

4. d) În cazul produselor alergenice pentru diagnostic sau tratament se vor furniza date privind colectarea, pretratarea şi stocarea pentru fiecare alergen. Dacă materia primă este de origine animală se va face referire la specia de animal, vârsta, date privind starea de sănătate, metode de colectare etc.

1. 2. Identificarea reactivilor biologici introduşi în fluxul tehnologic (natura şi locul în schema de producţie, numele furnizorului, dacă e cazul, parametrii de calitate etc.)

2. 3. Procesul de fabricaţie al substanţei active (proces de fermentare şi de obţinere a recoltei, metode de purificare) - schema fluxului tehnologic, descriere detaliată, controale interfazice, descriere sumară a echipamentului utilizat şi întreţinerea acestuia

3. 4. Excipienţii (caracterizarea lor)

4. 5. Pentru orice substanţă activă de origine umană sau animală sau în a cărei fabricaţie intervin materiale de origine umană sau animală (de exemplu produse obţinute prin inginerie genetică pe culturi celulare, vaccinuri etc.) sau care folosesc drept excipienţi asemenea materiale (de exemplu serum albumină umană) în documentaţie se vor prezenta date referitoare la siguranţa virală

5. 6. În particular pentru hemoderivate vor exista studii de validare a inactivării virale şi anume justificarea reducerii la scară în etapele procesului de fabricaţie (comparaţia parametrilor în cazul producerii la scară industrială cu rezultatele obţinute în laborator), deviaţiile rezultate din condiţiile de operare ca de exemplu: modificări în compoziţiile probei datorate inoculului viral, prezentarea protocolului studiului de validare (virus sau model viral utilizat, coeficientul de reducere virală stabilit pentru fiecare etapă, metoda de titrare virală şi de calcul statistic etc.)

6. 7. Documentaţie privind ambalajul (tip de material, specificaţii de calitate etc.)

II.D. Controlul produşilor intermediari (dacă este cazul)

II.E. Controlul produsului finit - descrierea metodelor de control şi analiza loturilor (specificaţii, rezultate, comparaţii cu materialul de referinţă)

II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de testare, proceduri analitice de testare, rezultate, concluzii)

Pentru hemoderivate. dosarul se va suplimenta cu:

1. 1. Protocolul de control al lotului prin care se face autorizarea în România de la Departamentul de control de calitate al producătorului. Astfel de controale se vor depune pentru toate loturile importate în România.

2. 2. Certificatul de control al stocului de plasmă folosit ca materie primă pentru obţinerea produsului finit controlat

3. 3. Certificatul de control pentru lotul adus la control eliberat de autoritatea naţională de control pentru ţara de origine.

Partea a III- a. Documentatie toxicologică şi farmacologică

Se apli ă prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a. Doţumentaţia clinică

Se aplică prevederile de la cap. I.

Capitolul IV

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR FITOTERAPEUTICE

Partea I. Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II- a. Documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică

II.A. Compoziţia

Se aplică prevederile de la cap. I.

11.B Metoda de preparare

II.B. l. Formula de fabricaţie (incluzând detalii asupra mărimii seriei)

II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând metoda de fabricaţie, lista echipamentelor, controlul interfazic, schema de fabricaţie)

Dacă componenta/componentele activă/active este/sunt preparat/preparate fitoterapeutic/fitoterapeutice, descrierea procesului de fabricaţie şi controlul ei/ lor de calitate sunt incluse la punctul C.

11.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se foloseşte o metodă de fabricaţie nestandardizată sau când metoda utilizată include etape critice care pot influenţa specificaţiile produsului finit).

1. II.C Controlul materiilor prime

   1. II.C.1. Componenta/(ele) activă/(e)

      1. II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina

         11.C.1.l.1 Componenta/componentele activă/active descrisă/descrise în farmacopee (parametrii din monografie şi eventuali parametrii suplimentari)

         1. II.C.1.1.2. Componenta/componentele activă/active nedescrisă/nedescrise în farmacopee

            • - caracteristici

            • - teste de identificare

            • - teste de puritate

         -fizice

         -chimice

         -contaminare potenţială cu microorganisme, produşi de metabolism ai microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate, agenţi de fumigaţie, etc.

         • - alte teste

         • - determinare/determinărî cantitativă/cantitative a/ale componentei/ componentelor active şi/sau a/ale constituentului/constituenţilor din componenta/ componentele activă/active cu activitate terapeutică cunoscută sau/şi alte determinări specifice justificate

         • - pentru preparatele fitoterapeutice se solicita monografia produsului vegetal.

         1. II.C.1.2 Date ştiinţifice

            1. II.C.1.2.1 Nomenclatura

               • - În cazul produsului/produselor vegetal/vegetale ca şi componentă/ componente activă/active:

                 • • denumirea ştiinţifică a plantei, cu numele autorului clasificării, varietatea şi chemotipul

                 • • denumirea populară a plantei (când este cazul)

                 • • partea de plantă folosită

                 • • numele produsului vegetal (ştiinţific şi popular).

               • - În cazul altor preparate fitoterapeutice ca şi componente active (tincturi, extracte):

                 • • consistenţa (extract)

                 • • denumirea produsului vegetal din care se prepară

                 • • starea în care se foloseşte materia primă, proaspată sau uscată; se menţionează cea proaspătă

                 • • solventul folosit la extracţie (extracte)

                 • • raportul materia primă folosită (de regulă produs vegetal)/produs finit (extract, tinctură)

               • - DCI (când este cazul)

               • - Cod de laborator

                 -Alte nume II.C.1.2.2. Descriere

               • - forma fizică

                 principalii constituenţi, pe baza ultimelor date ştiinţifice, ai componentei/componentelor activ/active; când acestea sunt preparate fitofarmaceutice, extracte, tincturi şi produsele vegetale din care se obţin

                 • • formula de structură (incluzând date de conformaţie în cazul macromoleculelor)

                 • • formula moleculară

                 • • masa moleculară relativă

                 • • chiralitate II.C. l.2.3. Fabricaţie

               • - furnizoru de plante medicinale

               • - provenienţa plantelor medicinale, din cultură sau din flora spontană

               • - originea geografică a produsului vegetal

               • - mărimea lotului, data recoltării

                 numele şi adresa/adresele fabricantului de preparat/preparate fitofarmaceutic/fitofarmaceutice

               • - calea de obţinere

               • - descrierea procesului

               • - solvenţi, reactivi, catalizatori

               • - etape

               • - schema procesului de obţinere

         11.C.l.2.4. Controlul de calitate în timpul fabricaţiei

         • - materii prime

         • - controlul produşilor intermediari (când este cazul)

         11.C. l .2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activă/active de origine vegetală)

         11.C. l.2.5.l. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice tip pulberi

         • - descrierea

           • • macroscopic

           • • microscopic

           • • alte teste

         • - compoziţie şi cercetări analitice pentru constituenţi şi caracteristicile fizice ale acestora

         • - cercetări ale constituenţilor toxici cunoscuţi din produsele vegetale şi/sau din posibile falsificări (substituiri, înlocuiri), impurificări

         • - dezvoltare analitică şi validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutină şi specificaţiilor

         II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte, tincturi

         • - profil chimic analitic (calitativ şi cantitativ)

         • - punerea în evidenţă a unor constituenţi toxici provenind din produsele vegetale şi/sau din falsificări (substituiri) ale acestora

         • - dezvoltare analitică şi validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutină şi a specificaţiilor

         II.C.1.2.6. Impurităţi

         • - potenţiale impurităţi provenind de la obţinerea produsului vegetal: cultivare, recoltare/recoltare din flora spontană, păstrare

         • - potenţiale impurităţi provenind din procedeul de obţinere şi purificare, de exemplu solvenţi reziduali

         • - contaminare potenţială cu microorganisme şi produse de metabolism ale acestora, pesticide, agenţi de fumigaţie, metale grele, radioactivitate etc.

         • - potenţiala falsificare şi posibili înlocuitori ai produsului/produselor vegetale.

         11.C.l.2.7. Analize de lot

         • - loturi testate (data fabricaţiei, locul de fabricaţie, mărimea lotului şi întrebuinţarea loturilor inclusiv loturile folosite în experimentele preclinice şi clinice)

         • - rezultatele obţinute

         11.C.2. Excipienţi

         Se aplică prevederile de la cap. I.

         11.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul primar) Se aplică prevederile de la cap. I.

         ILD. Controlul produşilor intermediari (dacă este cazul)

         11.E. Controlul produsului finit

         Se aplică prevederile de la cap. I.

         II.F. Testarea stabilităţii

         Se aplică prevederile de la cap. I.

         II.f:r.. Alte informaţii

         Această parte cuprinde informaţii care nu apar în părţile anterioare, de exemplu testele analitice folosite pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii cu privire la metabolism şi biodisponibilitate etc.

         OBSERVATIE

         Normele se aplică, parţial sau în totalitate, în funcţie de complexitatea produsului.

         Partea a III-a. Documentaţia toxicologică şi farmacologică

         Documentaţia toxicologică

         Documentaţia prezentată de către propunător trebuie să acopere toate aspectele privind siguranţa non-clinică (preclinică) a produsului. (se aplică prevederile cap.I partea a III-a, pct. III.A, 111.B, III.C, 111.D şi III.E).

         Pentru produsele fitoterapeutice pe bază de plante cu utilizare terapeutică tradiţională cunoscută şi dovedită (date relevante din literatura de specialitate) se impune prezentarea cel puţin a următoarelor studii toxicologice:

         • - toxicitatea asupra procesului de reproducere

         • - potenţialul genotoxic

         • - potenţialul carcinogen

         Documentaţia farmacologică

         Se aplică prevederile cap. L partea a III-a, punctele III.F şi III.O.

         Partea a IV-a. Documentaţia clinică

         Date bibliografice din literatura ştiinţifică sau studii clinice controlate.

         Capitolul V

         DOCUMENTAŢIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR HOMEOPATE

         Partea I. Rezumatul dosarului

         I A. Date administrative

         Se aplică prevederile de la cap. I.

         I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect (când este cazul), eticheta

         Se aplică prevederile de la cap. L

         I. C. Rapoartele experţilor

         • - justificarea caracterelor homeopate ale suşelor utilizate şi folosirea lor tradiţională în indicaţia revendicată (când este cazul)

         • - inocuitatea produsului homeopat mai ales din punct de vedere al diluţiei fiecăreia dintre componente

         • - calea de administrare pentru produse homeopate injectabile

         Partea a II-a. Documentaţia chimico-farmaceutică şi biologică

         IIA. Compozitie

         1. II. A1. Compozitia produsului homeopat

            -Componenţa

            -Cantitate

            -Funcţia în formulare

            -Referinţa privind calitatea

            1. II.A.2. Recipiente

               11.A.3. Formula/formulele folosită/folosite în studiile clinice

               1. II.A.4. Dezvoltare farmaceutică

                  • - explicarea alegerii compoziţiei

                  • - explicarea alegerii recipientelor

                  • - explicarea alegerii procesului tehnologic

               11.B. Metoda de preparare

               11.B. l. Formula de fabricaţie (cu detalii cu privire la mărimea seriei)

               11.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând controlul în timpul procesului)

               • - metoda de fabricaţie

               • - prepararea diluţiei/diluţiilor

               • - prepararea produsului finit

               • - impregnarea (dacă se foloseşte)

               II.B.3. Validarea procesului tehnologic

               II.C. Controlul materiilor prime

               11.C. l. Componente active (suşe)

               -Componenta activă de origine vegetală Il.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutină

               1. II.C.1.1.1. Componenta activă descrisă în farmacopee

                  • - parametri şi limite conform farmacopeei

                  • - parametri suplimentari

               2. II.C.1.1.2. Componenta activă nedescrisă în farmacopee

                  • - monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozări, dacă este cazul

                    În cazul utilizării plantei în stare proaspătă controlul de rutină în totalitate este greu de realizat din cauza conservabilităţii materiei prime; în acest caz se efectuează identificarea plantei după caracteristicile sale botanice.

      2. II.C.1.2. Date ştiinţifice

• - nomenclatura

• - dezvoltare analitică, validarea metodelor

• - comentarii cu privire la alegerea testelor de rutină şi a prevederilor

• - impurităţi

• - rezidii fitosanitare

• - controlul seriilor

-Componenta activă de origine animală

11.C. I. l. Specificaţii şi control de rutină

1. II.C.1.1.1. Componenta activă descrisă în farmacopee

   • - parametri şi limite conform farmacopeei

   • - parametri suplimentari

2. II.C.1.1.2. Componenta activă nedescrisă în farmacopee

   • - monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozăr, dacă este cazul

11.C.1.2. Date ştiinţifice

• - nomenclatura

• - obţinerea produsului animal (sursă, prelevare şi preparare)

  • • numele şi adresa furnizorului

  • • originea geografică

  • • vârsta

  • • starea de sănătate a animalului

• - dezvoltare analitică, validare şi comentarii asupra alegerii testelor de rutină şi prevederilor

• - impurităţi

• - cercetarea elementelor străine: minerale, vegetale sau animale altele decât partea definită

• - controlul seriilor

-Componenta activă de origine minerală sau definită chimic

1. II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutină

1. 11.C.1.l.1. Componenta activă descrisă în farmacopee

   • - parametri şi limite conform farmacopeei

   • - parametri suplimentari

11.C.l.1.2. Componenta activă nedescrisă în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozări, dacă este cazul

11.C.1.2. Date ştiinţifice

• - nomenclatura

• - descriere

• - obţinerea substanţei chimice sau a produsului de origine chimică

• - dezvoltare:

  • - punerea în evidenţă a structurii chimice

  • - validarea metodelor; comentarii asupra alegerii testelor de rutină şi materiilor de referinţă

• - impurităţi:

  • - potenţial legate de fabricaţie

  • - metode de determinare

  • - validarea metodelor

  • - buletine de analiză

În cazul unei materii prime de origine minerală, datele ştiinţifice vor fi prezentate după planul de mai sus, adaptând rubricile la particularităţile materiei pnme.

11.C.2. Excipienţi folosiţi la prepararea suşei

Il.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutină

-· Excipienţi descrişi în farmacopee

- Excipienţi nedescrişi în farmacopee

- monografie cu: denumire, definiţie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozări, dacă este cazul.

11.C.2.2. Date ştiinţifice dacă este necesar

-Metoda de preparare a suşei

Nu se aplică în cazul în care suşa homeopată este identică cu componenta activă (de regulă pentru suşele de origine chimică).

-Producătorul suşei

- numele şi adresa

- certificat GMP sau autorizaţie de funcţionare pentru producatorii români

-Formula de preparare

-Componenţa

-Cantitate

-Funcţia în formulare

-Referinţa privind calitatea

(inclusiv date despre mărimea seriei).

- Procesul de fabricaţie (incluzând controlul în timpul procesului)

-Validarea procesului

-Controlul suşei homeopate

11.C.2.Excipienţi folosiţi la prepararea diluţiilor

II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutină

• - Excipienţi descrişi în farmacopee

• - Excipienţi nedescrişi în farmacopee II.C.2.2.Date ştiinţifice - dacă este cazul

Buletine de analiză

11.C.2. Excipienţi alţii decât cei folosiţi la prepararea diluţiilor

11.C.2. l. Specificaţii şi teste de rutină

• - Excipienţi descrişi în farmacopee

• - Excipienţi nedescrişi în farmacopee 11.C.2.2.Date ştiinţifice - dacă este cazul

Buletine de analiză

11.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)

II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutină

• - tip de material

• - elementele containerului

• - specificaţii de calitate şi metode de analiză.

ILD. Controlul produşilor intermediari (dacă este cazul)

Eventualele controale efectuate asupra diluţiilor sau trituraţiilor suşelor homeopate.

11.E. Controlul produsului finit

11.E. l. Specificaţii şi teste de rutină pentru produsul finit 11.E.1.1.Specificaţiile produsului şi testele la eliberare

1. a) Parametri de calitate

   -parametri farmaceutici

   -identificarea şi dozarea componentei active şi/sau constituenţilor componentei active posibile la diluţia respectivă

   -control microbiologic

   -identificarea şi dozarea excipienţilor

2. b) limite de admisibilitate c)metodologie de control

d) validarea metodelor Buletine de analiză

ILF. Testarea stabilităţii

II.F. l. Testarea stabilităţii suşelor

• - serii testate

• - ambalaj

• - metodologia de testare

  • - pe termen lung

  • - alte condiţii de testare

• - specificaţia de calitate

  • - caracteristici fizice

  • - caracteristici chimice

  • - caracteristici microbiologice

  • - caracteristici cromatografice

• - metodologia de lucru

  • - descrierea metodelor

  • - validarea metodelor

• - rezultatele testelor

• - concluzii

  • - termen de valabilitate

  • - conditii de păstrare

Dacă diluţiile sau trituraţiile suşelor homeopate nu se folosesc imediat după preparare este necesar să se prevadă pentru ele termenul de valabilitate.

II.F.2. Testarea stabilităţii produsului finit

• - loturi testate

• - ambalaj

• - metodologia de testare

  • - pe termen lung

  • - alte condiţii de testare

• - specificaţia de calitate

  • - caracteristici ale formei farmaceutice

  • - caracteristici fizice

  • - caracteristici chimice

  • - caracteristici cromatografice

  • - caracteristici microbiologice

• - caracteristici ale ambalajului (interacţiune, recipient, sistem de închidere/ produs finit)

• - metodologia de lucru

  • - descrierea metodelor

  • - validarea metodelor

• - rezultatele testelor

• - concluzii

  • - termen de valabilitate şi condiţii de păstrare

  • - termen de valabilitate după reconstituire şi/sau după prima deschidere a flaconului

• - studii de stabilitate în curs de efectuare

  OBSERVATU:

  Normele se aplică pentru toate tipurile de produse homeopate, parţial sau total în funcţie de complexitatea produsului.

  Se aplică şi pentru tincturi mamă (TM) şi pentru produse unitare care se autorizează în serie şi anume cele:

  • - administrate pe cale orală sau externă

-fără indicaţii terapeutice pe etichetă sau în toate informaţiile cu privire la produsul medicamentos

-cu grad de diluţie care garantează siguranţa produsului; în particular nu mai mult de 1/10000 TM şi nu mai mult de 1/100 din cea mai mică doză utilizată în alopatie, pentru substanţele active a căror prezenţă în produsul medicamentos alopat impune eliberarea acestuia pe bază de prescripţie medicală.

Partea a III-a. Documentaţia toxicologică si farmacologică

Trebuie p!.'ezentate date (din literatura de specialitate) privind profilul toxicologic al constituenţilor produsului homeopat.

Se va evalua riscul toxicologic al produsului homeopat propus pentru autorizare de punere pe piaţă.

Partea a IV-a. Documentaţia clinică: pentru produse homeopate cu indicaţii terapeutice

CAPITOLUL VI

DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR OBŢINUTE PRIN BIOTEHNOLOGIE

Partea I. Rezumatul dosarului

Se aplică prevederile de la cap. I.

Partea a II-a. Documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică

IIA. Compozitie

1. II.A. I. Compoziţia produsului finit (substanţe active, excipienţi, adjuvanţi)

   11.A.2. Recipiente {descriere sumară)

   1. II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice

   11.A.4. Dezvoltare farmaceutică (explicarea alegerii formulei, compozitiei, recipientului, eventuala supradozare)

2. II.B. Metoda de preparare

   11.B. l. Formula de fabricaţie (inclusiv detalii asupra mărimii seriei)

   II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale fluxului tehnologic, controale interfazice)

   II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se foloseşte o metodă nestandardizată de fabricaţie sau pentru etapele critice ale procesului tehnologic, în care caz se vor prezenta date experimentale prin care să se demonstreze că tipurile de echipamente şi materialele utilizate în fabricaţie sunt corepunzătoare)

3. II.C. Controlul materiilor prime

11.C. l. Substanţe active

1. II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutină

   - definiţia unui lot de producţie

   • - descriere

   • - test de identitate (inclusiv activitate biologică, dacă e cazul)

   • - teste de puritate (pentru celulele gazdă şi pentru impurităţile rezultate din procesul de fabricaţie, microorganisme)

   • - teste de potenţă (inclusiv activitate specifică) cu valori limită şi limite de încredere

2. II.C.1.2. Date ştiinţifice

   -Nomenclatura

   -DCI

   • - denumirea din Farmacopeea Europeană

   • - denumirea din Farmacopeea Naţională

   • - denumire comună sau descriere chimică

   • - alte denumiri

   • - număr de identificare a tulpinii folosite în fabricaţie

     -Dezvoltare genetică

     -Sursa materialelor:

   • - descrierea genei de interes şi justificarea alegerii ei: nume, origine, strategie de izolare, structură, secvenţă

     descrierea tulpinii sau liniei celulare utilizate: nume, origine, provenienţă, caracterizare, contaminanţi potenţiali virali şi/sau bacterieni

     -Procedeul de constituire a tulpinii sau liniei celulare:

   • - date relevante referitoare structura vectorului

   • - modalitatea de introducere (transfecţie) în tulpina/celula gazdă

   • - date relevante privind fuziunea şi clonarea

     -Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:

     -proprietăţi biologice ale elementelor rezultate în urma structurării genetice, date privind poziţionarea vectorului în celulă (integrat sau extracromozomial), număr de copii genetice

   • - structura genetica obţinută este identică cu cea proiectată iniţial

     -Stabilitatea genetică în perioada stocării băncilor celulare sau în timpul producţiei:

   • - stabilitate structurală

   • - stabilitate segregaţională

     -stabilitate peste/sub nivelul normal de dublare populaţională sau precizări legate de numărul generaţiei ce va fi utilizat în producţia industrială

     -Sistemul băncilor de celule:

     -date legate de obţinerea şi descrierea băncii de celule primare cu precizarea nivelului de dublare al populaţiei, condiţii de depozitare

     -teste de rutină şi controale interfazice realizate pe băncile de celule primare şi/sau băncile de celule utilizate în producţie, precizări suplimentare referitoare la contaminarea virală dacă se utlizeaza linii celulare provenite de la mamifere

     -metoda de preparare a liniilor celulare folosite în producţie, controale şi criterii de acceptabilitate

     -Producţia la scară industrială

     -Procesul de fermentaţie şi de obţinere a recoltei

   • - numele şi adresa locurilor de producţie

   • - definirea unui lot

     -diagrame de producţie (inclusiv detalii privitoare la timpi, temperatura, volume, nivele de dublare populaţională pe parcursul diferitelor etape de fermentaţie)

   • - descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)

-date referitoare la provenienţa, compoziţia, prepararea, sterilizarea mediilor de cultură şi a altor reactivi

• - condiţii de depozitare a recoltelor intermediare

  -controale interfazice şi criterii de acceptabilitate pentru fiecare recoltă obţinută

• - fermentarea la scară industrială obţinută pe loturi pilot

  -Purificare

• - numele şi adresa locurilor de producţie

• - definirea unui lot

  -diagrame de producţie (inclusiv detalii privitoare la temperatura, volume, pH pe parcursul fiecărei etape de purificare)

• - descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)

  -date referitoare la provenienţa, compoziţia, prepararea, sterilizarea reactivi chimici, tampoane etc.

• - condiţii de depozitare a produşilor intermediari

• - controale interfazice (inclusiv prezentarea cromatogramelor) purificarea la scară industrială pe loturi pilot

• - Date privind caracterizarea produsului:

  • - structura conformaţională

  • - formula moleculară

  • - masa moleculară relativă

  • - determinarea pH-ului

  • - modificări post-translaţionale

  • - caracterizare fizico-chimică, biologică, imunologică

    -dacă activitatea produsului se exprimă în unităţi sau unităţi de masă, acestea se vor defini

    -Dezvoltare analitică:

  • - validarea metodelor de control nestandardizate

  • - validarea testelor de rutină

  • - caracterizarea substanţei de referinţă

    -Validarea procesului tehnologic:

    -va demonstra consistenţa loturilor de producţie, gradul de puritate şi calitatea substanţei active

    -îndepărtarea impurităţilor va fi analizată prin marcarea probelor ("spiking"), măsurându-se încărcătura virală după purificare

  • - date relevante privind stabilitatea produşilor intermediari

    -in eventualitatea reprocesării se va prezenta validarea fiecărei etape tehnologice

    -Impurităţi

  • - proceduri analitice de testare şi limite de detecţie

    -prezentarea potenţialilor contaminanţi proveniţi din proteinele celulei gazdă, din AND-ul celulei gazdă şi/sau structurii obţinute prin tehnici de inginerie genetică, contaminanţi microbieni şi virali, în special

    -deviaţiile structurale rezultate prin transcripţie, translaţie, nivel post­ translaţional

  • - impurităţile rezultate din procesul de fabricaţie

    -compararea profilurilor de impurităţi pentru loturile utilizate în studii preclinice/clinice şi loturile ce urmează a fi comercializate

    -Certificate de analiză pe lot

  • - inclusiv pentru loturile utilizate în studiile preclinice/clinice

-se vor furniza informaţii şi se vor prezenta motivele, în eventualitatea respingerii unor loturi

11.C.2. Excipienţi

Se aplică prevederile de la cap. I.

11.C.3. Materiale de ambalare:

Se aplică prevederile de la cap. I.

Il.D. Controlul produşilor intermediari (dacă este cazul)

Se aplică prevederile de la cap. I.

11.E. Controlul produsului finit

Se aplică prevederile de la cap. I.

Il.F. Testarea stabilităţii

Se aplică prevederile de la cap. I.

II.(;. Alte informaţii

Date referitoare la evaluarea riscului asupra mediului înconjurător, în cazul produselor care conţin sau derivă din organisme modificate genetic

ILl/. Documentaţie privitoare la siguranţa virală

• - se aplică în cazul în care substanţa activă este de origine umană sau animală sau pentru a cărei fabricaţie se utilizează asemenea materiale (de exemplu produse obţinute prin tehnica recombinantă)

• - se aplică excipienţilor de origine umană sau animală Siguranţa virală se asigură prin:

• - calitatea materiilor prime şi a reactivilor utilizati în producţie

  procesul de fabricaţie (se vor identifica etapele care concură la îndepărtarea/inactivarea virală)

• - prezentarea studiilor de îndepărtare/inactivare virală

• - prezentarea studiilor de validare pe ehipamentul utilizat (contaminare cu v1ruş1 adventiţiali)

Partea a III-a. Documentaţia toxicologică şi farmacologică

Se aplică prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a. Documentaţia clinică

Se aplică prevederile de la cap. I.

Capitolul VII

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. 1. Denumirea comercială a produsului medicamentos

   Denumirea (comercială a) produsului, concentraţia, forma farmaceutică.

   În acele secţiuni ale rezt!matuli caracteristicilor produsului (RCP) în care este necesară specificarea informaţiei complete privind denumirea produsului medicamentos, aceasta trebuie să includă atât concentraţia cât şi forma farmaceutică, chiar dacă există numai o singură concentraţie şi/sau formă farmaceutică. Trebuie

   folosită Denumirea Comună Internaţională (DCI) şi nu numele produsului când se prezintă proprietăţile substanţei/substanţelor active.

2. 2. Compoziţia calitativă şi cantitativă

   Detaliile complete ale compoziţiei calitative şi cantitative trebuie exprimate prin referire la substanţa/substanţele activă/active; excipienţii nu trebuie mentionaţi în această secţiune.

   Exprimarea calităţii

   Substanţa activă trebuie declarată prin DCI recomandată sau prin DCI însoţită de sarea sa sau forma hidratată dacă această exprimare este relevantă. In cazul în care nu există DCI, trebuie folosită denumirea din Farmacopeea Europeană sau dacă nu există altă denumire sub care este cunoscută şi structura chimică.

   Declaraţia cantitativă

   Cantitatea substanţei active trebuie să fie exprimată în unităţi pe doză, pe unitate de volum sau pe unitate de masă.

3. 3. Forma farmaceutică

   Forma farmaceutică trebuie descrisă în termenii standard ai Farmacopeei Europene. Dacă nu există termeni standard adecvaţi, se poate construi un nou termen pe baza termenilor standard existenţi.

4. 4. Date clinice

   1. 4.1 Indicaţii terapeutice

      Indicaţiile terapeutice trebuie redate cât mai exact în concordanţă cu rezultatele studiilor clinice.

      Se indică: tratamentul şi/sau prevenirea şi/sau diagnosticul.

   2. 4.2 Doze şi mod de administrare

      Doza trebuie să fie clar specificată pentru fiecare mod de administrare şi pentru fiecare indicaţie terapeutică.

      2 Se specifică recomandările dozei în mod adecvat (de exemplu mg, mg/kg,

      mg/m ), precizându-se intervalul dintre doze. Pentru fiecare categorie de vârstă, după

      caz, se va specifica intervalul de vârstă (de exemplu copii, adulţi, vârstnici). După caz, trebuie atinse următoarele aspecte:

      • - doza unică maximă recomandată, doza maximă zilnică şi/sau totală ;

      • - necesitatea verificărilor administrării produsului în vederea adaptării dozei;

      • - perioada normală de folosire şi orice restricţii asupra duratei, dacă este cazul, necesitatea de a întrerupe tratamentul în anumite condiţii ;

      • - administrarea medicamentului în relaţie cu alimentele.

      Trebuie declarată adaptarea administrării dozelor în funcţie de grupurile specifice de pacienţi cu anumite afecţiuni.

      Dozele pentru produsele radioactive trebuie exprimate în becquereli.

   3. 4.3 Contraindicaţii

      În această secţiune sunt prezentate situaţiile în care produsul medicamentos nu trebuie administrat din motive de siguranţă, deci contraindicaţiile absolute.

   4. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale

      În general, această secţiune va cuprinde contraindicaţiile relative, urmate de atenţionările şi apoi de precauţiile pentru folosire.

      Atenţionarea privind reacţiile adverse care pot să apară în cazul administrării produsului la pacienţii cu situaţii speciale cum sunt afecţiunile renale, hepatice, insuficienţă cardiacă, pacienţii vârstnici sau tineri etc.

   5. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

      Această secţiune trebuie să cuprindă informaţii asupra potenţialelor interacţiuni clinice relevante, bazate pe proprietăţile "in vivo" farmacodinamice şi farmacocinetice ale medicamentului, cu referire în special la interacţiunile care se pot produce în cazul recomandării folosirii acestui produs în asociere cu alte medicamente sau cu alimente.

   6. 4.6 Sarcina şi alăptarea

      Trebuie menţionate următoarele:

      Sarcina

      1. a) informaţii privind experienţa la om şi concluzii ale studiilor preclinice de toxicitate, reproducere/fertilitate care au relevanţă pentru estimarea riscurilor posibile în cazul administrării produsului în timpul sarcinii;

      2. b) recomandări privind folosirea produsului medicamentos în diferite perioade ale sarcinii;

      3. c) informaţii privind posibilitatea administrării produsului medicamentos la femei în perioada fertilă sau în timpul sarcinii.

         Alăptarea

         Se menţionează recomandările pentru femeile care alăptează.

   7. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de afolosi utilaje

      Pe baza profilului farmacodinamic, al raportării reacţiilor adverse la medicament şi/sau al studiilor specifice efectuate pe un segment de populaţie relevant, care se referă la capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, se va preciza dacă administrarea produsului medicamentos are sau nu :

      1. a) influenţă neglijabilă;

      2. b) influenţă minoră sau moderată;

      3. c) influenţă majoră

      asupra acestor capacităţi. Efectele afecţiunii asupra acestor capacităţi nu se discută.

      Pentru situaţiile b şi c, trebuie menţionate atenţionări/ precauţii speciale pentru folosire.

   8. 4.8 Reacţii adverse

      Această secţiune trebuie să cuprindă informaţii clare privind reacţiile adverse atribuite produsului medicamentos, bazate pe o evidenţă bine argumentată a tuturor reacţiilor adverse observate şi a tuturor faptelor relevante privind cauzalitatea, severitatea şi frecvenţa acestora. În acest context, toate reacţiile adverse trebuie incluse în RCP dacă există posibilitatea de a se explica cauzalitatea bazată de exemplu pe incidenţa comparativă în studiile clinice sau pe rezultatele studiilor epidemiologice şi/sau pe evaluarea cauzalităţii pe rapoarte individuale.

   9. 4.9 Supradozaj

      Se descriu simptomele, semnele şi potenţialul unor sechele datorate diferitelor administrări ale medicamentului în supradoză, informaţii care se bazează pe rezultatele remarcate în cazuri de supradozaj accidental sau de tentativă de suicid.

      Se descrie modul de intervenţie în caz de supradozaj la om, de exemplu folosirea de agonişti/antagonişti specifici sau metodele de a accelera eliminarea medicamentului (de exemplu prin dializă).

5. 5. Proprietăţi farmacologice

   Trebuie cuprinse informaţiile relevante pentru recomandarea produsului.

   1. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

      1. a) grupa farmacoterapeutică (codul ATC)

      2. b) mecanismul de acţiune (dacă se cunoaşte)

      3. c) efectele farmacodinamice

      4. d) eficacitatea clinică

   2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice

      Trebuie date informaţii relevante privind:

      1. a) caracteristicile generale ale substanţelor active

      2. b) caracteristicile administrării produsului la pacienţi (absorbţie, distribuţie, biotransformare, eliminare, farmacocinetică lineară sau nelineară)

      3. c) caracteristicile în cazul administrării la populaţii speciale de pacienţi

      4. d) relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

      5. e) relaţia doză/concentraţie, parametrii farmacocinetici, efecte

      6. f) contribuţia metaboliţilor la efectul produsului.

   3. 5.3 Date preclinice de siguranţă

      Trebuie date informaţii privind toate rezultatele obţinute în testarea preclinică, care pot fi relevante pentru medicul care prescrie produsul, pentru cunoaşterea siguranţei şi profilului de siguranţă al produsului medicamentos folosit pentru indicaţia autorizată şi care nu sunt incluse în alte secţiuni ale RCP.

      Informaţiile trebuie să fie prezentate într-un mod care să permită medicului prescrierea modului de administrare al produsului cu cel mai bun raport beneficiu terapeutic/risc pentru fiecare pacient.

6. 6. Proprietăţi farmaceutice

   1. 6.1 Lista excipienţilor

      Trebuie să fie cuprinsă o listă a excipienţilor exprimaţi numai calitativ. Excipienţii se vor exprima prin DCI, dacă există sau prin denumirea din

      Farmacopeea Europeană. Dacă un excipient nu este specificat de nici una din cele două surse, se va folosi denumirea sa comună.

   2. 6.2 Incompatibilităţi

      Se explică incompatibilităţile fizice şi chimice ale produsului medicamentos cu alte produse cu care se amestecă sau este administrat concomitent.

   3. 6.3 Perioada de valabilitate

      • - perioada de valabilitate a produsului medicamentos ambalat pentru a fi comercializat

      • - perioada de valabilitate după diluarea sau reconstituirea (prepararea) acestuia conform instrucţiunilor

      • - perioada de valabilitate a produsului după prima deschidere a ambalajului pnmar

   4. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

      Se vor folosi exact termenii standard pentru atenţionările de păstrare.

   5. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Trebuie date informaţii privind ambalajul primar conform termenilor standard din Farmacopeea Europeană. Trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj.

Dimensiunea ambalajului trebuie să includă numărul unităţilor, masa sau volumul total conţinut în ambalajul primar şi, după caz, numărul de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar.